Mechanismus účinku, který je základem antidepresivních účinků ketaminu: Teorie průchodnosti AMPA u pacientů s velkou depresí rezistentní na léčbu
Mechanismus účinku, který je základem antidepresivních účinků ketaminu: Zkoumání teorie průchodnosti AMPA u pacientů s velkou depresí rezistentní na léčbu
Pozadí:
Většina léků, které léčí poruchy nálady, působí dlouho. Ketamin účinkuje během několika hodin. Dávka může trvat týden nebo déle. Některé receptory v mozku mohou pomoci ketaminu fungovat. Lék, který blokuje tyto receptory, může ovlivnit, jak funguje.
Objektivní:
Chcete-li zjistit, zda je antidepresivní odpověď ketaminu spojena s receptory AMPA.
Způsobilost:
Dospělí ve věku 18–70 let s těžkou depresivní poruchou bez psychotických rysů
Design:
Účastníci budou prověřováni podle protokolu 01-M-0254. Budou mít krevní testy a fyzickou prohlídku.
Účastníci zůstanou v klinickém centru NIH po dobu 5 týdnů.
Fáze 1 trvá 4 týdny. Po dobu 2 týdnů budou účastníci omezovat svou psychiatrickou medicínu. Poté budou mít následující testy:
- Odběry krve
- Psychologické testy
- MRI: Účastníci budou ležet ve stroji, který pořizuje snímky jejich mozku.
- MEG: Účastníci si lehnou a budou dělat úkoly. Kužel spuštěný na jejich hlavě bude zaznamenávat mozkovou aktivitu.
- Volitelné spánkové testy: Elektrody na pokožce hlavy a na těle a pásy kolem těla budou sledovat účastníky během spánku.
- Volitelný TMS: Účastníci budou dělat úkoly, zatímco jim bude na temeni držet drátěná cívka. Cívkou bude procházet elektrický proud, který ovlivňuje mozkovou aktivitu.
Pro fázi 2 budou účastníci v den 0 brát studovaný lék nebo placebo perorálně. Zatímco mají MEG, dostanou ketamin infuzi do žíly na jedné paži, zatímco krev je odebírána ze žíly na druhé paži. V den 1 budou účastníci opět užívat zkoumaný lék nebo placebo perorálně. Ve dnech 3-7 budou opakovat mnohé z testů fáze 1. Dny 8 a 9 jsou volitelné a zahrnují otevřenou léčbu ketaminem a mnoho testů fáze 1.
Přehled studie
Postavení
Postavení
Podmínky
Podmínky
Intervence / Léčba
Intervence / Léčba
Detailní popis
Objektivní
Práce naší skupiny a dalších prokázala, že jediná intravenózní dávka glutamátergního modulátoru ketaminu konzistentně produkuje rychlé (během dvou hodin), silné a relativně trvalé (přibližně jeden až dva týdny) antidepresivní účinky u pacientů s velkou depresivní poruchou rezistentní na léčbu. (MDD) a bipolární deprese. Ačkoli je ketamin antagonistou N-methyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru (NMDAR), konvergentní důkazy z behaviorálních, buněčných a molekulárních studií ketaminu podporují teorii, že zvýšená -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionová Aktivita kyselého (AMPA) receptoru – se současným zvýšením synaptické plasticity – je kritická pro jeho mechanismus antidepresivního účinku a může být klíčem k vývoji analogických rychle působících antidepresiv. Pozoruhodné je, že jak studie na zvířatech, tak na lidech ukazují, že akutní subanestetická infuze ketaminu je spojena s výrazným zvýšením gama síly. Při regulaci gama oscilací hraje roli více synaptických mechanismů, včetně depolarizace zprostředkované AMPA receptorem (AMPAR) a inhibice zprostředkované receptorem gama aminomáselné kyseliny (GABA). Ketamin může ovlivnit oba tyto systémy, a to jak umlčením GABAergních inhibičních synapsí, tak zvýšením uvolňování glutamátu, čímž aktivuje AMPAR.
Tento protokol klinického translačního mechanismu, souběžně s preklinickou studií (Bench-to-Bedside Award, NIH), je navržen tak, aby začal odhalovat neurobiologické základy ketaminového mechanismu antidepresivního účinku a vyvinout mezidruhový biomarker cílového zapojení. (tj. výkon gama). Studie bude testovat důležitost propustnosti AMPAR pokusem blokovat behaviorální (tj. antidepresivní), elektrofyziologické a biochemické účinky ketaminu antagonistou AMPAR. Nejprve jsme na zvířecích modelech prokázali, že podávání antagonisty AMPAR (NBQX) by mohlo blokovat vlastnosti podobné antidepresivu ketaminu, což naznačuje, že se na těchto účincích podílela neurotransmise AMPAR. Toto zjištění bylo nyní replikováno v několika laboratořích. V této studii navrhujeme vyhodnotit, zda předléčba perampanelem, antagonistou AMPAR, blokuje nebo snižuje akutní antidepresivní účinky ketaminu u pacientů s depresí rezistentní na léčbu (TRD). Dále budeme zkoumat, zda je aktivita AMPAR důležitá pro pokračující antidepresivní účinky ketaminu zkoumáním, zda léčba perampanelem blokuje nebo snižuje pokračující antidepresivní účinky ketaminu.
Studijní populace
Do této studie bude přijato 70 pacientů ve věku 18 až 70 let s diagnózou MDD (bez psychotických rysů).
Studovat design
Jedná se o dvoufázovou patofyziologickou studii, která se pokouší porozumět mechanismu účinku antidepresivních účinků ketaminu. Fáze I zahrnuje snižování medikace, období bez drog a základní testování (např. klinické hodnotící škály, seEEG, TMS, MEG). Ve fázi II dostanou účastníci otevřenou infuzi ketaminu s randomizovanou, dvojitě zaslepenou, doplňkovou intervencí (perampanel vs. placebo). Dvě až tři hodiny před podáním ketaminu (0,5 mg/kg) budou subjekty randomizovány do jednoho ze tří ramen. Subjekty v rameni 1 dostanou perampanel (8 mg p.o.), zatímco ti randomizovaní do ramene 2 nebo ramene 3 dostanou odpovídající placebo. V den 1 bude podána druhá zaslepená perorální medikace poté, co byly získány klinické hodnotící stupnice. Subjekty randomizované do ramene 1 a 3 dostanou odpovídající placebo, zatímco subjekty randomizované do ramene 2 dostanou perampanel. sEEG, TMS a MEG budou získány znovu při dvou dalších příležitostech během fáze II. Účastníkům, kteří dokončili fázi II, bude také nabídnuta jedna otevřená léčba ketaminem, během níž budou hodnoceni z hlediska symptomů nálady a možných vedlejších účinků.
Výstupní opatření
Primárním měřítkem výsledku je Montgomery-Asbergova škála hodnocení deprese (MADRS). Hypotéza 1: Ke dni 1 budou mít pacienti léčení ketaminem, kteří jsou randomizováni k předléčení jednou perorální dávkou antagonisty AMPAR perampanelu, významně více depresivních symptomů než ti, kteří byli randomizováni k předléčení placebem, měřeno pomocí MADRS. Hypotéza 2: Ke 2. dni budou mít pacienti léčení ketaminem, kteří byli randomizováni k perampanelu v den 1, významně více depresivních symptomů než ti, kteří byli randomizováni k placebu, jak bylo měřeno pomocí MADRS. Pro získání dat potvrzujících, že antidepresivní účinky ketaminu jsou zprostředkovány prostřednictvím AMPAR, budou získány náhradní míry plasticity pomocí seEG, TMS a MEG. Kromě toho budou také získány vzorky krve pro biomarkery.
Typ studie
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Zápis
Fáze
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
Studijní kontakt
- Jméno: Yamila I Carmona
- Telefonní číslo: (301) 256-8971
- E-mail: yamila.carmona@nih.gov
Studijní místa
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
- Nábor
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Kontakt:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- Telefonní číslo: 800-411-1222
- E-mail: ccopr@nih.gov
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
- KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
Fáze I-II
- 18 až 70 let věku.
- Každý subjekt musí mít dostatečnou úroveň porozumění, aby souhlasil se všemi požadovanými testy a vyšetřeními a podepsal dokument informovaného souhlasu.
- Všechny subjekty musí podstoupit screeningové hodnocení podle protokolu 01-M-0254, „Hodnocení pacientů s poruchami nálady a úzkosti a zdravých dobrovolníků“.
- Subjekty musí splňovat kritéria DSM-IV nebo -5 pro velkou depresi (hlavní depresivní poruchu) bez psychotických rysů, na základě klinického hodnocení a informovaného strukturovaným diagnostickým rozhovorem (SCID-P).
- Subjekty musí mít počáteční skóre na MADRS vyšší nebo rovné 22 a skóre YMRS
- Nedostatečná odezva na dvě adekvátní antidepresivní studie, z nichž [alespoň] jedna v současné těžké depresivní epizodě, operativně definovaná pomocí formuláře anamnézy antidepresivní léčby (ATHF); neúspěšná adekvátní zkouška ECT [nebo TMS] by se považovala za adekvátní zkoušku antidepresiv.
- Současná velká depresivní epizoda trvající alespoň čtyři týdny
- Souhlas s hospitalizací
Otevřená léčba ketaminem
- Účastníci musí splnit všechna kritéria pro zařazení do fáze II studie a dokončit ji jako účastníci ve skupině 1 (aktivní krize)
- Jedinci, kteří jsou schopni otěhotnět, musí být ochotni zůstat sexuálně abstinentní nebo používat alespoň jednu formu účinné antikoncepce během účasti ve fázi III.
KRITÉRIA VYLOUČENÍ:
Fáze I-II
- Současné psychotické rysy nebo diagnóza schizofrenie nebo jakékoli jiné psychotické poruchy definované v DSM-IV nebo DSM-5.
- Subjekty s anamnézou diagnózy zneužívání látek nebo závislosti (DSM-IV) nebo poruchou užívání látek (ekvivalent DSM-5) (s výjimkou závislosti na kofeinu nebo nikotinu) během předchozích 3 měsíců. Kromě toho subjekty, které v současné době užívají drogy (s výjimkou kofeinu nebo nikotinu), nesmějí v průběhu 2 týdnů před screeningem užívat nelegální látky nebo známé návykové látky a musí mít negativní test moči na alkohol a drogy (kromě předepsaných benzodiazepinů nebo stimulanty) při screeningu.
- Závažná, nestabilní onemocnění včetně jaterních, ledvinových, gastroenterologických, respiračních, kardiovaskulárních (včetně ischemické choroby srdeční, onemocnění koronárních tepen, aterosklerotické ischemické mrtvice a fibrilace síní), endokrinologické, neurologické, imunologické nebo hematologické onemocnění.
- Těhotné nebo kojící osoby nebo osoby, které jsou fyzicky schopné otěhotnět. Účastnice, které jsou fyzicky schopné otěhotnět nebo způsobit těhotenství, musí používat alespoň jednu formu účinné antikoncepce nebo se po celou dobu účasti ve studii (nebo do posledních klinických laboratoří a hodnocení) zcela zdržet pohlavního styku. Účastnice, které mohou otěhotnět, musí mít negativní těhotenský test z moči nejpozději 24 hodin před podáním studovaných léků a podstoupením zobrazovacích procedur.
- Subjekty s jedním nebo více záchvaty bez jasné a vyřešené etiologie nebo současného užívání léků, o kterých je známo, že snižují práh záchvatů. Anamnéza záchvatů (bez ohledu na věk nebo etiologii), anamnéza epilepsie u sebe nebo prvostupňových příbuzných, mrtvice, operace mozku, poranění hlavy nebo známá strukturální mozková léze budou z procedur TMS vyloučeny.
- Přítomnost jakéhokoli zdravotního onemocnění, které pravděpodobně změní morfologii a/nebo fyziologii mozku (např. hypertenze, diabetes), i když je kontrolováno léky.
- Klinicky významné abnormální laboratorní testy.
- (Pro zobrazovací postupy) Subjekty se ztrátou sluchu, která byla klinicky hodnocena a diagnostikována a může se zhoršit účastí na zobrazovacích postupech
- Pozitivní HIV test
- Hmotnost > 119 kg
- Léčba jakýmikoli souběžnými psychiatrickými léky před vstupem do fáze II. [Léky musí být během fáze I snižovány.]
- Léčba jakýmikoli nepsychiatrickými léky.
- Jakékoli užití opioidních léků v posledních 3 měsících
- Léčba reverzibilním inhibitorem monoaminooxidázy (MAOI) před vstupem do fáze II. [Léky musí být během fáze I snižovány.]
- Léčba fluoxetinem nebo aripiprazolem v době screeningu.
- Neochota přestat podstupovat strukturovanou, individualizovanou psychoterapii. (Taková terapie, včetně CBT, nebude během I. a II. fáze studie povolena.)
- Přítomnost kovových (feromagnetických) implantátů (např. kardiostimulátor, svorka aneuryzmatu).
- Účastníci, kteří jsou nepohodlní v malých uzavřených prostorách (mají klaustrofobii).
- Nejsou schopni pohodlně ležet na zádech po dobu až 90 minut a na přístrojích MRI a MEG by se cítili nepohodlně.
- Subjekty, které podle úsudku vyšetřovatele v současnosti představují vážné sebevražedné nebo vražedné riziko.
- Subjekty, které mají v minulosti agresivní chování vůči ostatním
- Současný zaměstnanec/zaměstnanec NIMH nebo jejich nejbližší rodinný příslušník
Otevřená léčba ketaminem
- Netolerovatelná nebo závažná nežádoucí reakce na ketamin během fáze II
- Účastníci s pozitivní močí na nelegální látku ne více než 24 hodin před léčbou ketaminem.
- Těhotné nebo kojící osoby nebo osoby, které plánují otěhotnět.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Trojnásobný
Počet zbraní
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / ArmSkupina účastníků / Arm |
Intervence / LéčbaIntervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: 1
Jedinci v rameni 1 dostanou první den dvojitě zaslepený perampanel a otevřený ketamin, druhý den pak dvojitě zaslepený perampanel.
|
Perampanel
MagPro 100 TMS terapeutický systém
Ketamin
|
|
Experimentální: 2
Jedinci v rameni 2 dostanou první den dvojitě zaslepené placebo a otevřený ketamin, druhý den pak dvojitě zaslepený perampanel.
|
Perampanel
Placebo
MagPro 100 TMS terapeutický systém
Ketamin
|
|
Experimentální: 3
Jedinci v rameni 3 dostanou první den dvojitě zaslepené placebo a otevřený ketamin, druhý den pak dvojitě zaslepené placebo.
|
Perampanel
MagPro 100 TMS terapeutický systém
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Akutní antidepresivní účinnost: Změna od výchozího skóre na stupnici Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) po infuzi ketaminu
Časové okno: Výchozí stav, den 1
|
Klinická hodnotící stupnice deprese
|
Výchozí stav, den 1
|
|
Pokračující antidepresivní účinnost: Změna od výchozího skóre MADRS po léčbě ketaminem s perampanelem oproti placebu.
Časové okno: Výchozí stav, den 1, den 2, den 7
|
Klinická hodnotící stupnice deprese
|
Výchozí stav, den 1, den 2, den 7
|
Sekundární výstupní opatření
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Akutní antidepresivní účinnost: Změna aktivity pomalých vln/sklonu po infuzi ketaminu
Časové okno: Základní (noc), Den 1 (noc)
|
Data z polysomnografie (PSG)/elektroencefalografie (EEG).
|
Základní (noc), Den 1 (noc)
|
|
Akutní antidepresivní účinnost: Změna synaptické plasticity po infuzi ketaminu
Časové okno: Výchozí stav, den 1
|
Data transkraniální magnetické stimulace (TMS).
|
Výchozí stav, den 1
|
|
Pokračující antidepresivní účinnost: Změna gama síly od výchozí hodnoty po léčbě ketaminem s perampanelem oproti placebu
Časové okno: Výchozí stav, den 1
|
Data z magnetoencefalografie (MEG).
|
Výchozí stav, den 1
|
|
Pokračující antidepresivní účinnost: Změna aktivity/sklonu pomalých vln od výchozí hodnoty po léčbě ketaminem s perampanelem oproti placebu
Časové okno: Základní (noc), Den 1 (noc)
|
Údaje PSG/EEG
|
Základní (noc), Den 1 (noc)
|
|
Pokračující antidepresivní účinnost: Změna synaptické plasticity od výchozí hodnoty po léčbě ketaminem s perampanelem oproti placebu
Časové okno: Výchozí stav, den 1
|
Údaje TMS
|
Výchozí stav, den 1
|
|
Akutní antidepresivní účinnost: Změna gama síly od výchozí hodnoty po infuzi ketaminu
Časové okno: Výchozí stav, den 1
|
Data z magnetoencefalografie (MEG).
|
Výchozí stav, den 1
|
|
Akutní antidepresivní účinnost: Změna periferních opatření spojených s podáváním ketaminu
Časové okno: Výchozí stav, den 1, den 2, den 7
|
Biomarkery plazmy/séra
|
Výchozí stav, den 1, den 2, den 7
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Sponzor
Vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Carlos A Zarate, M.D., National Institute of Mental Health (NIMH)
Publikace a užitečné odkazy
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Začátek studia
Primární dokončení (Odhadovaný)
Primární dokončení
Dokončení studie (Odhadovaný)
Dokončení studie
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
První zveřejněno
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Poslední zveřejněná aktualizace
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
Další identifikační čísla studie
- 190107
- 19-M-0107
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- MÍZA
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .