Geptanolimab (GB226) v kombinaci s fruquintinibem v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

Do této studie mohou být zařazeni pacienti, kteří splňují následující kritéria:

1. Ve věku 18 až 75 let, muži nebo ženy;
2. Porozumět postupům a obsahu studie a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas;
3. Pacienti s histologicky/patologicky potvrzeným kolorektálním karcinomem;
4. Pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří nereagovali na předchozí léčbu první linie nebo vyšší. Selhání léčby se týká progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity po ≥1 cyklu léčby nebo relapsu během období adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie nebo během 6 měsíců po ukončení léčby;
5. skóre ECOG 0-1;
6. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce;
7. Existuje alespoň jedna měřitelná a hodnotitelná nádorová léze (v souladu s kritérii RECIST1.1);
8. Systémová chemoterapie, cílená terapie nebo jiná protinádorová bioterapie (nádorová vakcína, cytokin nebo růstový faktor zaměřený na kontrolu nádoru) jsou dokončeny nejméně 4 týdny před první dávkou hodnoceného přípravku (perorální fluorouracil je vysazen nejméně před 2 týdny); systémová nebo lokální paliativní radioterapie je dokončena nejméně před 4 týdny; dříve nebyly podávány žádné antiangiogenní malomolekulární cílové léky;
9. Systémové kortikosteroidy (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalentní dávka) se vysadí nejméně 2 týdny před použitím prvního hodnoceného přípravku;
10. Velká operace vyžadující celkovou anestezii musí být dokončena nejméně 8 týdnů před použitím prvního hodnoceného přípravku; operace vyžadující lokální anestezii/epidurální anestezii musí být dokončena nejméně 4 týdny před použitím prvního hodnoceného přípravku;
11. Rutinní krevní testy vyžadují hemoglobin (HGB) ≥90 g/l (do 14 dnů před rutinními krevními testy na začátku není povolena žádná transfuze), počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l (nedostal žádnou podpůrnou léčbu rekombinantním lidským faktorem stimulujícím kolonie granulocytů během 14 dnů před rutinními krevními testy na začátku), krevní destičky ≥100×109/l (nedostal žádnou podpůrnou léčbu, jako je rekombinantní lidský trombopoetin (TPO) nebo transfuzi během 14 dnů před rutinou krevní testy na začátku);
12. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (vypočteno na základě Cockcroft-Gaultova vzorce) a protein v moči ˂ 2+ nebo ˂1,0 g/l; U pacientů s výchozí hodnotou proteinu v moči ≥ 2+ nebo ≥ 1,0 g/l bude proveden kvantitativní test proteinu v moči za 24 hodin a bude zařazen pouze v případě, že bude získán výsledek ≤ 1,0 g/l.
13. Celkový bilirubin ≤1,5×ULN (pokud se nepotvrdí, že má Gilbertův syndrom), aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×ULN (AST a/nebo ALT≤5×ULN je povolena u pacientů s jaterními metastázami) ;
14. Proměnné funkce štítné žlázy: hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) a volný tyroxin (FT3/FT4) jsou v normálním rozmezí; pokud TSH není v normálním rozmezí, ale FT3/FT4 je v normálním rozmezí, subjekty mohou být zapsány.
15. Nežádoucí účinky způsobené předchozí léčbou by se měly před zařazením vrátit na stupeň 1 a nižší (kromě alopecie a neurologické toxicity ≤ stupně 2 způsobené chemoterapeutickými léky);
16. Ženy, u kterých se potvrdí, že nejsou těhotné do 7 dnů před podáním; muži nebo ženy by měli souhlasit s přijetím lékařsky potvrzených účinných antikoncepčních opatření během celého období studie a do 6 měsíců po ukončení této studie.
17. Pacienti mohou přijímat následné návštěvy podle plánu, dobře komunikovat s vyšetřovateli a dokončit studii, jak studie vyžaduje.

Kritéria vyloučení:

Z této studie je vyloučen každý pacient splňující kterékoli z následujících kritérií vyloučení:

1. Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS), včetně symptomatických mozkových metastáz nebo meningeálních metastáz nebo komprese míchy atd.; mohou být zařazeni jedinci s asymptomatickými metastázami do mozku (bez progrese během alespoň 4 týdnů po radioterapii a/nebo bez neurologických příznaků nebo známek po chirurgické resekci, léčba glukokortikoidy, antiepileptiky, antikonvulzivy nebo mannitolem není nutná);
2. Pacienti, kteří dříve měli jiné zhoubné nádory (kromě vyléčeného cervikálního karcinomu in situ a kožního bazocelulárního karcinomu), se studie nemohou zúčastnit, pokud se jim alespoň 2 roky před zařazením úplně neulevilo a nevyžadují žádnou jinou léčbu nyní ani během studie doba.
3. Lékařská anamnéza aktivních, známých autoimunitních onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, psoriázy, revmatoidní artritidy, zánětlivých gastrointestinálních poruch, Hashimotovy tyreoiditidy atd. Následující by měly být vyloučeny: diabetes mellitus typu I, hypotyreóza, kterou lze kontrolovat pouze hormonální substituční terapií, kožní onemocnění nevyžadující systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza) a kontrolovaná celiakie;
4. Pacienti, kteří byli dříve léčeni protilátkou proti PD-1, protilátkou proti PD-L1, protilátkou proti PD-L2 nebo protilátkou proti CTLA-4 (nebo jinými protilátkami působícími na kostimulaci T buněk nebo dráhu kontrolního bodu);
5. nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg) nebo plicní arteriální hypertenze nebo nestabilní angina pectoris; předchozí přítomnost infarktu myokardu nebo transplantace koronárního bypassu nebo implantace koronárního stentu během 6 měsíců před podáním; anamnéza chronického srdečního selhání NYHA (New York Heart Association) třída 3 a 4; klinicky významné chlopenní srdeční choroby; subjekty se závažnou arytmií vyžadující léčbu, včetně QTc intervalu ≥450 ms pro muže a ≥470 ms pro ženy (vypočteno na základě Fridericia vzorce); cerebrovaskulární příhoda (CVA) nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) během 12 měsíců před podáním;
6. Pacienti, kteří mají v anamnéze arteriální trombózu nebo hlubokou žilní trombózu během 6 měsíců před první dávkou hodnoceného přípravku, nebo pacienti, kteří mají prokázanou nebo anamnézu sklonu ke krvácení během 2 měsíců před první dávkou hodnoceného přípravku, bez ohledu na závažnost; aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) nebo protrombinový čas (PT) >1,5×ULN;
7. Kožní rány, místo chirurgického zákroku, trauma, vážný slizniční vřed nebo zlomenina nejsou zcela zhojeny.
8. Zobrazovací testy ukazující důkaz nádorové invaze do velkých cév, včetně nádorů, které jsou zcela blízko, obklopují nebo napadají vnitřní dutinu velkých cév (např. plicní tepna nebo horní dutá žíla);
9. Pacienti s dysfagií nebo známou malabsorpcí léků;
10. Gastrointestinální poruchy, které mohou významně ovlivnit vstřebávání perorálních léků nebo jiné stavy, které mohou ovlivnit gastrointestinální krvácení nebo perforaci (např. duodenální vřed, neprůchodnost střev, akutní Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, resekce velké oblasti žaludku a tenkého střeva atd.) diskrétnost vyšetřovatelů; Pacienti, kteří mají chronickou Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu (kromě pacientů s resekcí celého tlustého střeva a konečníku), i v neaktivním stádiu, by měli být vyloučeni. Pacienti s dědičným nepolypózním kolorektálním karcinomem nebo familiárním syndromem adenomatózní polypózy; Předchozí anamnéza střevní perforace, střevní píštěle, která není po chirurgické léčbě vyléčena;
11. Subjekty s aktuální nebo předchozí intersticiální plicní pneumonií;
12. Nekontrolovaný pleurální, peritoneální a perikardiální výpotek vyžadující opakovanou drenáž nebo vykazující významné symptomy;
13. Pacienti s aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu; infekce aktivní plicní tuberkulózy (TB);
14. Pozitivní protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV-Ab); aktivní syfilis; pozitivní protilátky proti hepatitidě C (HCV-Ab) a HCV-RNA> horní hranice normálu testovacích jednotek; pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a kopie HBV-DNA > horní hranice normálu testovacích jednotek;
15. Pacienti s komplikacemi vyžadujícími léčbu imunosupresivy nebo systémovými nebo lokálními kortikosteroidy v imunosupresivních dávkách (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalentní dávka podobných látek);
16. Očekává se, že živé vakcíny nebo atenuované vakcíny budou podávány 4 týdny před použitím hodnoceného léku, během období léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce;
17. Subjekty, které mají v anamnéze drogovou závislost nebo zneužívání drog;
18. Kojící ženy (mohou být zapsány subjekty, které souhlasí s ukončením kojení během období studie);
19. Pacienti, kteří dostali jiné hodnocené léky do 30 dnů před užitím hodnoceného léku nebo do 5 poločasů jiných hodnocených léků (podle toho, co je kratší) nebo použili hodnocený zdravotnický prostředek do 30 dnů;
20. Subjekty, o kterých je známo, že jsou alergičtí na zkoumaný produkt nebo kteroukoli z jeho pomocných látek; subjekty, o kterých je známo, že mají v anamnéze alergická onemocnění;
21. Subjekty, které jsou podle uvážení výzkumníka považovány za nevhodné pro účast v této studii.