Geptanolimab (GB226) w połączeniu z frukwintynibem w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy spełniają następujące kryteria:

1. Wiek od 18 do 75 lat, mężczyźni lub kobiety;
2. zrozumieć procedury i treść badania oraz dobrowolnie podpisać pisemny formularz świadomej zgody;
3. Pacjenci z histologicznie/patologicznie potwierdzonym rakiem jelita grubego;
4. Pacjenci z rakiem jelita grubego z przerzutami, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie pierwszego lub wyższego rzutu. Niepowodzenie leczenia odnosi się do progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności po ≥1 cyklu leczenia lub nawrotu w okresie chemioterapii adjuwantowej lub neoadiuwantowej lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia;
5. Wynik ECOG 0-1;
6. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące;
7. Istnieje co najmniej jedna mierzalna i możliwa do oceny zmiana nowotworowa (zgodnie z kryteriami RECIST 1.1);
8. Chemioterapia ogólnoustrojowa, terapie celowane lub inna bioterapia przeciwnowotworowa (szczepionka przeciwnowotworowa, cytokina lub czynnik wzrostu ukierunkowany na kontrolę guza) należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu (doustne podawanie fluorouracylu należy odstawić co najmniej 2 tygodnie temu); radioterapia ogólnoustrojowa lub miejscowa paliatywna została zakończona co najmniej 4 tygodnie temu; nie otrzymano wcześniej leków antyangiogennych o małej masie cząsteczkowej;
9. Kortykosteroidy ogólnoustrojowe (prednizon > 10 mg/dobę lub dawka równoważna) należy odstawić co najmniej 2 tygodnie przed zastosowaniem pierwszego badanego produktu;
10. Duża operacja wymagająca znieczulenia ogólnego musi zostać zakończona co najmniej 8 tygodni przed zastosowaniem pierwszego badanego produktu; operacja wymagająca znieczulenia miejscowego/zewnątrzoponowego musi zostać zakończona co najmniej 4 tygodnie przed zastosowaniem pierwszego badanego produktu;
11. Rutynowe badania krwi wymagają stężenia hemoglobiny (HGB) ≥90 g/l (transfuzja nie jest dozwolona w ciągu 14 dni przed rutynowymi badaniami krwi na początku badania), liczby neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/l (nie otrzymał leczenia wspomagającego rekombinowanym ludzkim czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 14 dni przed rutynowymi badaniami krwi na początku badania), liczba płytek krwi ≥100×109/l (nie otrzymał leczenia wspomagającego, takiego jak rekombinowana ludzka trombopoetyna (TPO) ani transfuzji w ciągu 14 dni przed rutynowymi badania krwi na początku badania);
12. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5×GGN lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (obliczono na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta) i białko w moczu ˂ 2+ lub ˂1,0 g/l; W przypadku pacjentów z wyjściowym stężeniem białka w moczu ≥ 2+ lub ≥ 1,0 g/l zostanie przeprowadzone badanie ilościowe białka w moczu w ciągu 24 godzin i zostanie ono włączone dopiero po uzyskaniu wyniku ≤ 1,0 g/l.
13. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× ULN (chyba że potwierdzono zespół Gilberta), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × ULN (AST i/lub ALT ≤5 × ULN są dozwolone u pacjentów z przerzutami do wątroby) ;
14. Zmienne funkcji tarczycy: hormon tyreotropowy (TSH) i wolna tyroksyna (FT3/FT4) mieszczą się w normie; jeśli TSH nie mieści się w normalnym zakresie, ale FT3/FT4 mieści się w normalnym zakresie, pacjentów można włączyć.
15. Działania niepożądane spowodowane poprzednim leczeniem powinny ustąpić do stopnia 1. lub niższego przed włączeniem (z wyjątkiem łysienia i toksyczności neurologicznej ≤ stopnia 2. spowodowanej lekami stosowanymi w chemioterapii);
16. Kobiety, u których potwierdzono, że nie są w ciąży w ciągu 7 dni przed podaniem; mężczyźni lub kobiety powinni wyrazić zgodę na przyjęcie medycznie potwierdzonych skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas całego okresu badania i w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu tego badania.
17. Pacjenci mogą otrzymywać wizyty kontrolne zgodnie z planem, dobrze komunikować się z badaczami i ukończyć badanie zgodnie z wymaganiami badania.

Kryteria wyłączenia:

Każdy pacjent spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia jest wykluczony z tego badania:

1. Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym objawowe przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia kręgowego itp.; osoby z bezobjawowymi przerzutami do mózgu (brak progresji w ciągu co najmniej 4 tygodni po radioterapii i/lub brak objawów neurologicznych po resekcji chirurgicznej, nie jest konieczne leczenie glikokortykosteroidami, lekami przeciwpadaczkowymi, lekami przeciwdrgawkowymi lub mannitolem);
2. Pacjenci, u których wcześniej występowały inne nowotwory złośliwe (z wyłączeniem wyleczonego raka szyjki macicy in situ i raka podstawnokomórkowego skóry) nie mogą uczestniczyć w badaniu, chyba że ustąpiły całkowicie co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania i nie wymagają innego leczenia teraz ani w trakcie badania okres.
3. Historia medyczna aktywnych, znanych chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi tocznia rumieniowatego układowego, łuszczycy, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, zapalenia tarczycy typu Hashimoto itp. Należy wykluczyć: cukrzycę typu I, niedoczynność tarczycy, którą można kontrolować wyłącznie hormonalną terapią zastępczą, choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo, łuszczyca) oraz kontrolowaną celiakię;
4. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni przeciwciałem anty-PD-1, przeciwciałem anty-PD-L1, przeciwciałem anty-PD-L2 lub przeciwciałem anty-CTLA-4 (lub innymi przeciwciałami działającymi na kostymulację limfocytów T lub szlak punktu kontrolnego);
5. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg) lub tętnicze nadciśnienie płucne lub niestabilna dusznica bolesna; przebyty zawał mięśnia sercowego lub przebyte pomostowanie aortalno-wieńcowe lub implantacja stentu wieńcowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem; historia medyczna przewlekłej niewydolności serca NYHA (New York Heart Association) klasy 3 i 4; klinicznie istotne wady zastawkowe serca; osoby z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia, w tym z odstępem QTc ≥450ms dla mężczyzn i ≥470ms dla kobiet (obliczono na podstawie wzoru Fridericia); incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) lub przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 12 miesięcy przed podaniem;
6. Pacjenci, u których w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu występowała w wywiadzie zakrzepica tętnicza lub żył głębokich, lub pacjenci, u których w ciągu 2 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu występowała tendencja do krwawień lub w wywiadzie medycznym, niezależnie od ciężkości; czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) lub czas protrombinowy (PT) >1,5×GGN;
7. Rany skóry, miejsce operacji, miejsce urazu, poważne owrzodzenie błony śluzowej lub zgrubienie nie są całkowicie zagojone.
8. Badania obrazowe wykazujące cechy naciekania guza na duże naczynia, w tym guzy, które znajdują się całkowicie blisko, otaczają lub naciekają jamę wewnętrzną dużych naczyń (np. tętnicę płucną lub żyłę główną górną);
9. Pacjenci z dysfagią lub znanym zespołem złego wchłaniania leków;
10. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie leków doustnych lub inne stany, które mogą wpływać na krwotok lub perforację przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa dwunastnicy, niedrożność jelit, ostra choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, resekcja dużej powierzchni żołądka i jelita cienkiego itp.) dyskrecja śledczych; Należy wykluczyć pacjentów z przewlekłą chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (z wyjątkiem pacjentów po resekcji całego jelita grubego i odbytnicy), nawet w fazie nieaktywnej. Pacjenci z dziedzicznym rakiem jelita grubego niezwiązanym z polipowatością lub zespołem rodzinnej polipowatości gruczolakowatej; Przebyta historia medyczna perforacji jelit, przetoki jelitowej, która nie jest wyleczona po leczeniu chirurgicznym;
11. Pacjenci z obecnym lub przebytym śródmiąższowym zapaleniem płuc;
12. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, otrzewnowy i osierdziowy wymagający wielokrotnego drenażu lub wykazujący istotne objawy;
13. Pacjenci z czynnym zakażeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego; aktywne zakażenie gruźlicą płuc (TB);
14. Pozytywne przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-Ab); aktywna kiła; dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV-Ab) i HCV-RNA > górna granica normy jednostek testowych; dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i kopii HBV-DNA > górna granica normy jednostek testowych;
15. Pacjenci z powikłaniami wymagającymi leczenia lekami immunosupresyjnymi lub ogólnoustrojowymi lub miejscowymi kortykosteroidami w dawkach immunosupresyjnych (prednizon > 10 mg/dobę lub równoważna dawka podobnych leków);
16. Oczekuje się, że żywe szczepionki lub szczepionki atenuowane zostaną podane 4 tygodnie przed zastosowaniem badanego leku, w okresie leczenia lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce;
17. Osoby, które mają historię medyczną uzależnienia od narkotyków lub nadużywania narkotyków;
18. kobiety karmiące (można zapisać osoby, które wyrażą zgodę na zaprzestanie karmienia piersią w okresie badania);
19. Pacjenci, którzy otrzymywali inne badane leki w ciągu 30 dni przed zastosowaniem badanego leku lub w ciągu 5 okresów półtrwania innych badanych leków (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) lub używali badanego wyrobu medycznego w ciągu 30 dni;
20. Osoby, o których wiadomo, że są uczulone na badany produkt lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych; osobników, o których wiadomo, że mają historię chorób alergicznych;
21. Osoby, które według uznania badacza zostaną uznane za nieodpowiednie do udziału w tym badaniu.