Metabolismus bioaktivního dietního polyfenolového přípravku (BDPP)

Poruchy související se stresem, jako je deprese, jsou celosvětově jedny z nejvíce invalidizujících lidských onemocnění. Většina aktuálně dostupných způsobů léčby deprese se zaměřuje na neurochemické nebo neurobiologické mechanismy identifikované retrospektivně po objevení počáteční antidepresivní účinnosti tohoto léku. Bohužel konvenční farmakologická léčba vede k remisi u méně než 50 % pacientů, což zdůrazňuje potřebu nových, selektivnějších terapeutik zaměřených na nově objevené patologické mechanismy, které jsou základem deprese. Avšak mezery ve znalostech týkajících se základní patofyziologie deprese a dalších poruch souvisejících se stresem (včetně úzkostných poruch a posttraumatické stresové poruchy [PTSD]) mají omezený pokrok v diagnostice a léčbě této nemoci. V poslední době práce studijního týmu a dalších zdůrazňují příslib pochopení molekulárních mechanismů odolnosti vůči stresu jako objev nového přístupu k léčbě těchto poruch.

Hromadné důkazy naznačují, že imunologické abnormality, zejména nerovnováha ve vybraných prozánětlivých mediátorech, hrají důležitou roli v manifestaci a přetrvávání poruch souvisejících se stresem, jako je deprese u zranitelných jedinců. U lidí bylo prokázáno, že akutní zátěžový test provedený v laboratorním prostředí, jak je diskutováno níže, spolehlivě zvyšuje hladiny cirkulujících zánětlivých markerů. Ukázalo se, že tyto zánětlivé mediátory, zejména interleukin (IL)-6 a tumor nekrotizující faktor (TNF)-α, jsou zvýšené i u pacientů s diagnostikovanou depresí a nyní jsou uznávány jako důležité biologické signatury i klíčové mechanismy přispívající faktory. poruch souvisejících se stresem. Jako takové jsou mediátory zánětu také považovány za důležité nové terapeutické cíle k podpoře odolnosti vůči stresu a potenciálně k prevenci a léčbě deprese.

Polyfenoly, vybraná strukturní třída organických sloučenin, které se hojně vyskytují v některých rostlinách, jsou silnými protizánětlivými činidly. Nedávné preklinické důkazy od studijního týmu zdůrazňují potenciální hodnotu vybraného bioaktivního přípravku bohatého na polyfenoly (Bioactive Dietary Polyphenol Preparation, BDPP) při modulaci fenotypů deprese vyvolané stresem a zvýšení odolnosti vůči stresu. BDPP se skládá z výběrové hroznové šťávy Concord (CGJ), výběrového polyfenolového extraktu z hroznových jader (GSPE) a trans-resveratrolu (RSV). Předklinické důkazy studijního týmu naznačují, že přínosy BDPP jsou částečně mechanicky zprostředkovány účinností vybraných biologicky dostupných polyfenolových metabolitů odvozených od BDPP při modulaci jednoho nebo více klíčových zánětlivých příznaků depresivních symptomů vyvolaných stresem. Ve skutečnosti studijní tým identifikoval sadu metabolitů, včetně kyseliny dihydrokafeové (DHCA), které vykazují silné protizánětlivé vlastnosti (včetně inhibice IL-6) a pro-odolnostní behaviorální účinky v modelu stresu hlodavců. Studijní tým předpokládal, že léčba BDPP může částečně zmírnit stresovou reakci tím, že in vivo dodává určité biologicky dostupné polyfenolové metabolity odvozené od BDPP, které jsou bioaktivní při modulaci systémové exprese jednoho nebo více zánětlivých biologických příznaků stresu.

Na základě výše uvedeného vědeckého zdůvodnění bude tato studie charakterizovat klinickou farmakologii BDPP, včetně farmakokinetiky, farmakodynamiky a snášenlivosti, a bude testovat na dávce závislý účinek BDPP na zánětlivé markery na počátku studie a v reakci na akutní stres u zdravých dobrovolníků s použitím přísný dvojitě zaslepený, randomizovaný, placebem kontrolovaný design. Reakce na akutní stres bude měřena pomocí ověřeného lidského laboratorního stresového paradigmatu, Trier Social Stress Test (TSST). Výsledky této studie budou kriticky informovat o budoucích klinických studiích testování BDPP pro léčbu poruch souvisejících se stresem, jako je deprese, stanovením klíčových znalostí týkajících se klinické farmakologie a biologických účinků na zánětlivé mediátory pro metabolity BDPP u lidí.

Plazmatická hmotnost každého polyfenolu bude použita pro analýzu namísto koncentrace pro přizpůsobení individuálním rozdílům v distribučním objemu (objem plazmy). Objem plazmy pro každého účastníka bude vypočítán odečtením objemu krvinek (určeného hematokritem) od objemu krve. Plocha pod křivkou hmotnosti plazmového polyfenolu v závislosti na čase (AUC) bude vypočtena střední Reimannovou Sumovou metodou. Po potvrzení normality Shapiro-Wilkovým testem bude maximální plazmatická hmotnost a AUC pro každý metabolit (primárně DHCA) porovnána pomocí analýzy kovariance (ANCOVA) mezi různými dávkami BDPP, přičemž je modelována expozice. Základní a 24hodinové polyfenolové metabolity v moči budou použity jako kovariáty v analýze. Dávkově závislé účinky BDPP na markery zánětu budou testovány pomocí vícenásobné lineární regresní analýzy s korekcemi na matoucí faktory (věk, pohlaví a BMI). Studijní tým bude shromažďovat klinická a další biologická měření od účastníků pro následné analýzy, aby prozkoumal souvislosti mezi změnami krevních hladin IL-6 se změnami klinických měření (např. vnímaný stres pomocí PSS) a biologickými měřeními (základní hladiny kortizolu). Průzkumné analýzy budou provádět dílčí korelace na regresních koeficientech.