Metabolismus von bioaktiven diätetischen Polyphenolpräparaten (BDPP)

Stressbedingte Störungen wie Depressionen gehören weltweit zu den am stärksten beeinträchtigenden Erkrankungen des Menschen. Die meisten derzeit verfügbaren Behandlungen für Depressionen zielen auf neurochemische oder neurobiologische Mechanismen ab, die im Nachhinein nach der Entdeckung der anfänglichen antidepressiven Wirksamkeit des Medikaments identifiziert wurden. Leider führen herkömmliche pharmakologische Behandlungen bei weniger als 50 % der Patienten zu einer Remission, was den Bedarf an neuartigen, selektiveren Therapeutika unterstreicht, die auf neu entdeckte pathologische Mechanismen abzielen, die Depressionen zugrunde liegen. Wissenslücken in Bezug auf die grundlegende Pathophysiologie von Depressionen und anderen stressbedingten Störungen (einschließlich Angststörungen und posttraumatischer Belastungsstörung [PTSD]) haben jedoch nur begrenzte Fortschritte bei der Diagnose und Behandlung der Krankheit ermöglicht. Kürzlich unterstrichen Arbeiten des Studienteams und anderer das Versprechen, die molekularen Mechanismen der Widerstandsfähigkeit gegenüber Stress als einen neuartigen Behandlungsansatz für diese Erkrankungen zu verstehen.

Es häufen sich Hinweise darauf, dass immunologische Anomalien, insbesondere Ungleichgewichte bei ausgewählten entzündungsfördernden Mediatoren, eine wichtige Rolle bei der Manifestation und Persistenz von stressbedingten Störungen wie Depressionen bei anfälligen Personen spielen. Beim Menschen hat sich gezeigt, dass ein akuter Belastungstest, der in einer Laborumgebung durchgeführt wird, wie unten besprochen, die Spiegel zirkulierender Entzündungsmarker zuverlässig erhöht. Diese Entzündungsmediatoren, insbesondere Interleukin (IL)-6 und Tumornekrosefaktor (TNF)-α, sind nachweislich auch bei Patienten mit diagnostizierter Depression erhöht und werden nun als wichtige biologische Signaturen sowie als wichtige mechanistische Faktoren anerkannt von stressbedingten Störungen. Daher werden Entzündungsmediatoren auch als wichtige neuartige therapeutische Ziele angesehen, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber Stress zu fördern und möglicherweise Depressionen vorzubeugen und zu behandeln.

Polyphenole, eine ausgewählte Strukturklasse organischer Verbindungen, die in einigen Pflanzen reichlich vorhanden sind, sind starke entzündungshemmende Reagenzien. Jüngste vorklinische Beweise des Studienteams unterstreichen den potenziellen Wert einer ausgewählten bioaktiven polyphenolreichen Zubereitung (Bioactive Dietary Polyphenol Preparation, BDPP) bei der Modulation stressinduzierter Depressionsphänotypen und der Verbesserung der Stressresistenz. BDPP besteht aus einem ausgewählten Concord-Traubensaft (CGJ), einem ausgewählten Traubenkern-Polyphenolextrakt (GSPE) und Trans-Resveratrol (RSV). Die vorklinischen Beweise des Studienteams deuten darauf hin, dass die Vorteile von BDPP teilweise durch die Wirksamkeit ausgewählter, von BDPP abgeleiteter, biologisch verfügbarer Polyphenolmetaboliten bei der Modulation einer oder mehrerer entzündlicher Schlüsselsignaturen stressinduzierter depressivähnlicher Symptome mechanistisch vermittelt werden. Tatsächlich hat das Studienteam eine Reihe von Metaboliten identifiziert, darunter Dihydrokaffeesäure (DHCA), die starke entzündungshemmende Eigenschaften (einschließlich IL-6-Hemmung) und verhaltensfördernde Wirkungen in einem Nagetier-Stressmodell zeigen. Das Studienteam stellte die Hypothese auf, dass die BDPP-Behandlung die Stressreaktion teilweise lindern kann, indem sie in vivo bestimmte biologisch verfügbare, von BDPP abgeleitete Polyphenol-Metaboliten liefert, die bei der Modulation der systemischen Expression einer oder mehrerer entzündlicher biologischer Signaturen von Stress bioaktiv sind.

Basierend auf der oben skizzierten wissenschaftlichen Begründung wird diese Studie die klinische Pharmakologie von BDPP, einschließlich Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Verträglichkeit, charakterisieren und die dosisabhängige Wirkung von BDPP auf Entzündungsmarker zu Studienbeginn und als Reaktion auf akuten Stress bei gesunden Freiwilligen unter Verwendung von a rigoroses, doppelblindes, randomisiertes, placebokontrolliertes Design. Die Reaktion auf akuten Stress wird mit dem validierten Humanlabor-Stressparadigma, dem Trier Social Stress Test (TSST), gemessen. Die Ergebnisse dieser Studie werden zukünftige klinische Studien mit BDPP zur Behandlung von stressbedingten Erkrankungen wie Depressionen entscheidend beeinflussen, indem sie wichtige Erkenntnisse über die klinische Pharmakologie und die biologischen Wirkungen von BDPP-Metaboliten auf Entzündungsmediatoren beim Menschen gewinnen.

Für die Analyse wird anstelle der Konzentration die Plasmamasse jedes Polyphenols verwendet, um individuelle Unterschiede im Verteilungsvolumen (Plasmavolumen) auszugleichen. Das Plasmavolumen für jeden Teilnehmer wird berechnet, indem das Blutzellvolumen (bestimmt durch Hämatokrit) vom Blutvolumen abgezogen wird. Die Fläche unter der Plasma-Polyphenol-Masse-Zeit-Kurve (AUC) wird nach der Methode der mittleren Reimann-Summe berechnet. Nach Bestätigung der Normalität durch den Shapiro-Wilk-Test werden die maximale Plasmamasse und AUC für jeden Metaboliten (hauptsächlich DHCA) mittels Kovarianzanalyse (ANCOVA) zwischen verschiedenen BDPP-Dosen verglichen, wobei die Exposition modelliert wird. Als Kovariaten in der Analyse werden Basislinien- und 24-Stunden-Urin-Polyphenol-Metabolite verwendet. Die dosisabhängigen Wirkungen von BDPP auf Entzündungsmarker werden unter Verwendung der multiplen linearen Regressionsanalyse mit Korrekturen für Störfaktoren (Alter, Geschlecht und BMI) getestet. Das Studienteam wird klinische und andere biologische Messungen von den Teilnehmern für nachfolgende Analysen sammeln, um Zusammenhänge zwischen Änderungen der IL-6-Blutspiegel mit Änderungen der klinischen Messungen (z. B. wahrgenommener Stress unter Verwendung des PSS) und biologischen Messungen (Cortisol-Basiswerte) zu untersuchen. Die explorativen Analysen werden Teilkorrelationen an Regressionskoeffizienten durchführen.