Metabolisme van bioactieve voedingspolyfenolbereiding (BDPP)

Stressgerelateerde aandoeningen, zoals depressie, behoren wereldwijd tot de meest invaliderende ziekten bij de mens. De meeste momenteel beschikbare behandelingen voor depressie richten zich op neurochemische of neurobiologische mechanismen die retrospectief zijn geïdentificeerd na ontdekking van de initiële antidepressieve werkzaamheid van het medicijn. Helaas zorgen conventionele farmacologische behandelingen voor remissie bij minder dan 50% van de patiënten, wat de behoefte aan nieuwe, meer selectieve therapieën benadrukt die gericht zijn op nieuw ontdekte pathologische mechanismen die ten grondslag liggen aan depressie. Hiaten in de kennis met betrekking tot de fundamentele pathofysiologie van depressie en andere stressgerelateerde stoornissen (waaronder angststoornissen en posttraumatische stressstoornis [PTSD]) hebben echter beperkte vorderingen gemaakt bij de diagnose en behandeling van de ziekte. Onlangs hebben werk van het onderzoeksteam en anderen de belofte benadrukt van het begrijpen van de moleculaire mechanismen van veerkracht tegen stress als een nieuwe benadering voor de behandeling van deze aandoeningen.

Steeds meer bewijs suggereert dat immunologische afwijkingen, met name onevenwichtigheden in geselecteerde pro-inflammatoire mediatoren, een belangrijke rol spelen bij de manifestatie en persistentie van stressgerelateerde aandoeningen zoals depressie bij kwetsbare personen. Bij mensen is aangetoond dat een acute stresstest die in een laboratoriumomgeving wordt uitgevoerd, zoals hieronder besproken, op betrouwbare wijze de niveaus van circulerende ontstekingsmarkers verhoogt. Van deze ontstekingsmediatoren, in het bijzonder interleukine (IL)-6 en tumornecrosefactor (TNF)-α, is aangetoond dat ze ook verhoogd zijn bij patiënten met de diagnose depressie en worden nu erkend als belangrijke biologische handtekeningen evenals belangrijke mechanistische bijdragende factoren van stressgerelateerde aandoeningen. Als zodanig worden ontstekingsmediatoren ook beschouwd als belangrijke nieuwe therapeutische doelen om de veerkracht tegen stress te bevorderen en mogelijk depressie te voorkomen en te behandelen.

Polyfenolen, een selecte structurele klasse van organische verbindingen die overvloedig in sommige planten voorkomen, zijn krachtige ontstekingsremmende reagentia. Recent preklinisch bewijs van het onderzoeksteam benadrukt de potentiële waarde van een geselecteerd bioactief polyfenolrijk preparaat (Bioactive Dietary Polyphenol Preparation, BDPP) bij het moduleren van stress-geïnduceerde depressiefenotypes en het verbeteren van stressveerkracht. BDPP bestaat uit een geselecteerd Concord-druivensap (CGJ), een geselecteerd polyfenolextract uit druivenpitten (GSPE) en trans-resveratrol (RSV). Het preklinische bewijs van het onderzoeksteam suggereert dat de voordelen van BDPP gedeeltelijk mechanisch worden gemedieerd door de werkzaamheid van geselecteerde van BDPP afgeleide, biologisch beschikbare polyfenolmetabolieten bij het moduleren van een of meer belangrijke inflammatoire kenmerken van door stress veroorzaakte depressieve symptomen. Het onderzoeksteam heeft zelfs een reeks metabolieten geïdentificeerd, waaronder dihydrocaffeic acid (DHCA), die krachtige ontstekingsremmende eigenschappen (waaronder IL-6-remming) en pro-veerkracht gedragseffecten vertonen in een knaagdierstressmodel. Het onderzoeksteam veronderstelde dat BDPP-behandeling de stressrespons gedeeltelijk kan verlichten door in vivo bepaalde biologisch beschikbare BDPP-afgeleide polyfenolmetabolieten af ​​te leveren die bioactief zijn in het moduleren van de systemische expressie van een of meer inflammatoire biologische handtekeningen van stress.

Op basis van de hierboven geschetste wetenschappelijke grondgedachte zal deze studie de klinische farmacologie van BDPP karakteriseren, inclusief farmacokinetiek, farmacodynamiek en verdraagbaarheid, en het dosisafhankelijke effect van BDPP op inflammatoire markers testen bij aanvang en als reactie op acute stress bij gezonde vrijwilligers met behulp van een rigoureuze dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde opzet. De respons op acute stress zal worden gemeten met behulp van het gevalideerde humane laboratoriumstressparadigma, de Trier Social Stress Test (TSST). De resultaten van deze studie zullen toekomstige klinische proeftesten van BDPP kritisch informeren voor de behandeling van stressgerelateerde aandoeningen zoals depressie door belangrijke kennis vast te stellen met betrekking tot de klinische farmacologie en biologische effecten op inflammatoire mediatoren voor BDPP-metabolieten bij mensen.

Plasmamassa van elk polyfenol zal worden gebruikt voor analyse in plaats van concentratie om te corrigeren voor individuele verschillen in distributievolume (plasmavolume). Het plasmavolume voor elke deelnemer wordt berekend door het bloedcelvolume (bepaald door hematocriet) af te trekken van het bloedvolume. De oppervlakte onder de plasmapolyfenol massa-naar-tijd-curve (AUC) wordt berekend met de middelste Reimann Sum-methode. Na bevestiging van de normaliteit door de Shapiro-Wilk-test, zullen de piekplasmamassa en AUC voor elke metaboliet (voornamelijk DHCA) worden vergeleken door middel van analyse van covariantie (ANCOVA) tussen verschillende doses BDPP, waarbij de blootstelling wordt gemodelleerd. Polyfenolmetabolieten in de basislijn en 24 uur urine zullen als covariabelen in de analyse worden gebruikt. De dosisafhankelijke effecten van BDPP op ontstekingsmarkers zullen worden getest met behulp van de meervoudige lineaire regressieanalyse met correcties voor verstorende factoren (leeftijd, geslacht en BMI). Het onderzoeksteam zal klinische en andere biologische maatregelen van deelnemers verzamelen voor latere analyses om verbanden te onderzoeken tussen veranderingen in bloedspiegels van IL-6 met veranderingen in klinische maatregelen (bijv. waargenomen stress met behulp van de PSS) en biologische maatregelen (baseline cortisolspiegels). De verkennende analyses zullen partiële correlaties uitvoeren op regressiecoëfficiënten.