Chemopreventivní klinická studie COVID-19: Postexpoziční profylaxe hydroxychlorochinem (APCC-19)

Typ studie a design

Prospektivní, Randomizovaná, otevřená, tříramenná, paralelní, kontrolovaná adaptivní klinická studie fáze II/III, ve které budou subjekty náhodně rozděleny v poměru 1:1:1 podle následujícího:

Rameno 1 Rameno 2 Rameno 3 1. den HCQ 400 mg (dvakrát denně) HCQ 200 mg (dvakrát denně) Standardní měření země do konce účasti ve studii 2. den HCQ 400 mg (jednou denně) HCQ 200 mg (jednou denně) 3. den HCQ 400 mg (jednou denně) 200 mg HCQ (jednou denně) 4. den HCQ 400 mg (jednou denně) 200 mg HCQ (jednou denně) 5. den HCQ 400 mg (jednou denně) 200 mg HCQ (jednou denně)

Potřebné množství: Plaquenil 200 mg: 558 tablet na protokol. Jako konzervovaná zásoba je potřeba 42 tablet: celkem 600 tabulek.

Randomizace Subjekty, které splňují kritéria způsobilosti v místech studie, budou pozvány k účasti ve studii.

Účastníci budou náhodně rozděleni do léčebných ramen. Pro přiřazení kontaktů budou použity indexové případy. Například číslo 1,4,7, 9. bude na paži 1, číslo 3, 5, 10 atd. bude v rameni 2, číslo 2,6, 8 atd. bude v rameni 3.

Všechny blízké kontakty stejného indexového pouzdra budou přiřazeny stejnému ramenu. To by umožnilo validnější výsledky prostřednictvím prevence potenciální další expozice viru především u kontrolních ramen, u kterých se očekává vyšší výskyt onemocnění.

Zaslepení Tato klinická studie je otevřená. Studie neporovnává více léčivých přípravků; rovněž nezahrnuje použití placeba, protože se jedná o klinickou studii Proamtic.

Studijní postupy a hodnocení Základní hodnocení

• Zdravotní historie
• Dotaz na předchozí historii G6PD
• Zkontrolujte kontraindikace
• Známky života
• Vyšetření
• RT-PCR
• IgM, IgG AB pro SARS-Cov-2
• Hematologie
• Biochemie
• Analýza moči
• Retinopatie
• Těhotenský test
• EKG
• Screening retinopatie

Během následných návštěv budou subjekty hodnoceny na:

• Náhodná hladina glukózy
• Známky života
• Posouzení dodržování studijní intervence
• Hodnocení nežádoucích účinků.
• EKG
• Screening retinopatie Studijní plán

Technika odběru vzorků:

Tato adaptivní klinická studie fáze II/III bude provedena na dvou místech v Tunisku. Hlavní studie je plánována na 2 místech v Tunisku.

Jakmile bude identifikován nový subjekt, bude mu udělen souhlas k dosažení jeho kontaktů podle kritérií způsobilosti. Výzkumný tým do 48 hodin od identifikace případu indexu zavolá svým kontaktům, které splňují níže uvedená kritéria pro účast ve studii. Všichni potenciální účastníci budou testováni pomocí RT-PCR a IgM a IgG protilátek, aby se vyloučil současný nebo předchozí stav onemocnění. Výsledky budou získány ve stejný den a před udělením souhlasu s účastí ve studii. Subjekty pozitivní na COVID-19 budou odeslány místním úřadům k léčbě podle jejich protokolů.

Budeme se řídit technikou vícestupňového vzorkování v zapojených zemích. Vzorky budou stratifikovány podle pohlaví a poté následuje jednoduchý proces náhodného výběru.

Promítání

Před provedením jakéhokoli postupu v této studii bude subjektům poskytnut „formulář informací o subjektu a souhlasu“. Studie bude důkladně vysvětlena a všechny dotazy zodpovězeny ke spokojenosti předmětu. Subjekty dostanou dostatek času na to, aby si svou účast promyslely a informovaly se o detailech, které mohou ovlivnit rozhodnutí. Postup udělení souhlasu provede klinický zkoušející a pověřený klinický personál. Zkoušející ani zaměstnanci studie nebudou nutit nebo nepřiměřeně ovlivňovat subjekty, aby se účastnily nebo pokračovaly v účasti proti jejich vůli. Před účastí subjektu subjekt osobně podepíše a uvede datum na formuláři souhlasu spolu s alespoň jedním svědkem a hlavním zkoušejícím (hlavní zkoušející může pověřit klinického zkoušejícího, aby podepsal ICF, kdykoli to bude potřeba).

Zápis (základní stav) Všichni potenciální účastníci budou testováni pomocí RT-PCR a IgM a IgG protilátek, aby se vyloučil současný nebo předchozí stav onemocnění. Výsledky budou získány ve stejný den a před udělením souhlasu s účastí ve studii. Subjekty pozitivní na COVID-19 budou odeslány místním úřadům k léčbě podle jejich protokolů.

Zapsáni budou pouze subjekty způsobilé pro tuto studii. Kritéria způsobilosti naleznete v části 5.

Informovaný souhlas, demografie, vitální funkce, anamnéza a kontraindikace, fyzikální vyšetření, hematologie, KFT, LFT, analýza moči, IgM a IgG protilátky na SARS-CoV-2, RT-PCR, těhotenský test, EKG, screening retinopatie, krevní glukóza , dávkování, Přehled nežádoucích účinků

Během screeningu a následných návštěv budou subjekty vyšetřeny a budou odebrány vitální funkce s příslušnou anamnézou, aby se zjistilo, zda není kontraindikace použití IMP a zda jsou splněna kritéria pro zařazení. Laboratorní hodnocení Laboratorní hodnocení budou prováděna podle Tabulka 6.1 návštěv a postupů zpracovaných v tabulce 6.1.

Bezpečnostní aspekty Metody a načasování hodnocení, zaznamenávání a analýzy bezpečnostních parametrů Nežádoucí příhody Období studie, během kterého musí být hlášeny nepříznivé příhody, je normálně definováno jako období od zahájení jakýchkoliv postupů studie do konce následného sledování studijní léčby. Při každém kontaktu se subjektem bude klinický zkoušející vyhledávat informace o nežádoucích příhodách specifickým dotazováním a případně vyšetřením. Informace o všech nežádoucích příhodách budou okamžitě zaznamenány ve zdrojovém dokumentu a také v příslušném modulu nežádoucí příhody formuláře kazuistiky (CRF).

Všechny nežádoucí příhody, které se vyskytnou během období studie, budou zaznamenány. Klinický průběh každé příhody bude sledován až do vyřešení, stabilizace nebo dokud nebude stanoveno, že léčba nebo účast ve studii nejsou příčinou. Závažné nežádoucí příhody, které na konci období studie stále přetrvávají, budou sledovány za účelem stanovení konečného výsledku. Jakákoli závažná nežádoucí příhoda, která nastane po období studie a je považována za možnou související s léčbou ve studii nebo účastí ve studii, by měla být okamžitě zaznamenána a hlášena.

Zpráva o AE bude obsahovat intenzitu, závažnost a trvání události. Vysvětlí také, jak byl případ řízen. Na konci studie budou všechny záznamy a následné formy AE/ADR/SAE/SADR zařazeny do závěrečné zprávy.

4 Kritéria ukončení 4.1 Předčasné ukončení účastníka

Důvod předčasného ukončení účastníka bude zdokumentován na příslušné stránce CRF a bude specifikováno, které z následujících možných důvodů byly odpovědné za předčasné ukončení studie:

• Závažná nežádoucí příhoda / SUSAR
• Odvolání souhlasu účastníka
• Nevhodný zápis
• Vývoj vylučovacího kritéria
• Odchylka protokolu: jak je popsáno níže:
• Například neužívat studovanou léčbu včas nebo předepsanou dávku více než jednou.
• Odmítněte test PCR na začátku nebo během sledování
• Odmítněte vyšetření EKG nebo oftalmoskopie.
• Migroval/přestěhoval se ze studované oblasti
• Ztraceno v následování. „Ztraceným následným sledováním“ je každý účastník, který dokončil všechny procedury specifické pro protokol až do podání hodnoceného přípravku nebo intervence, ale poté byl během období studie ztracen pro jakékoli další sledování, bez informací o bezpečnosti a účinnosti. údaje o koncových bodech byly kdy k dispozici.

Je životně důležité shromáždit bezpečnostní údaje o každém účastníkovi, který byl přerušen kvůli AE nebo SAE. V každém případě musí být vynaloženo veškeré úsilí k provedení protokolem specifikovaných bezpečnostních následných postupů. Pokud dojde k dobrovolnému odstoupení od smlouvy, účastník by měl být požádán, aby pokračoval v plánovaných hodnoceních, dokončil hodnocení na konci studie a aby mu byla poskytnuta náležitá péče pod lékařským dohledem, dokud příznaky jakékoli AE neustoupí nebo se stav účastníka stabilizuje.

5 Statistické úvahy Po adaptivním bezproblémovém návrhu fáze II/III za předpokladu 60% účinnosti (poměr pravděpodobnosti asi 0,3) hydroxychlorochinu při snižování infekcí COVID-19 u primárních kontaktů a hlášené míry sekundárního napadení 35 % (výskyt mezi blízkými kontakty) Liu Y. a kol. 90% výkon, úroveň spolehlivosti 95% a 10% ztráta při sledování, 31 kontaktů COVID-19 je potřeba v každém rameni pro fázi II, celkem 93 kontaktů pro tři ramena.

Primárními cílovými body této studie jsou pozorovaná infekce COVID-19 a pozorované nežádoucí účinky. Pro shrnutí shromážděných kontaktních údajů budou použity popisné statistiky včetně prostředků, četností a podílů. Incidence primárních koncových bodů bude rovněž uvedena. Všechny souhrny budou poskytnuty pro tři studijní větve. Chí-kvadrát test bude použit k porovnání úrovní výskytu primárních cílových ukazatelů napříč třemi rameny studie. Ke zkoumání asociací mezi kategoriálními kontaktními atributy budou vždy, když to bude vhodné, použity Chí-kvadrát a Fishersovy exaktní testy. V případě potřeby bude ANOVA použita k testování významných rozdílů mezi numerickými atributy. K identifikaci budou použity logistické regresní techniky s metodou postupného výběru významné prediktory primárních cílových ukazatelů V této klinické studii bude sledována analýza záměru léčit

Manipulace s daty a uchovávání záznamů Zdrojové dokumenty a přístup ke zdrojovým datům Vedoucí zkoušející budou pro tuto studii udržovat příslušné lékařské a výzkumné záznamy v souladu se zásadami správné klinické praxe a regulačními a institucionálními požadavky na ochranu důvěrnosti účastníků. Členové studijního týmu budou mít přístup k záznamům.

Oprávnění zástupci zadavatele, etické komise (komisí) nebo regulačních orgánů mohou nahlížet do všech dokumentů a záznamů, které musí zkoušející uchovávat, pro účely přezkumů zajištění kvality, auditů, inspekcí a hodnocení bezpečnosti a pokroku studie. To bude mimo jiné zahrnovat lékařské záznamy (kancelář, klinika nebo nemocnice) pro účastníky této studie. Místo klinické studie umožní přístup k takovým záznamům.

Chybějící údaje budou hlášeny jako chybějící s uvedením důvodů, je-li to relevantní.

Odchylky od protokolu Odchylka od protokolu je jakákoli neshoda s protokolem klinické studie, správnou klinickou praxí (GCP) nebo jinými požadavky specifickými pro protokol.

Pokud je implementována odchylka od protokolu nebo jeho změna za účelem eliminace bezprostředního nebezpečí pro účastníka hodnocení bez předchozího etického schválení, hlavní výzkumník nebo pověřená osoba předloží implementovanou odchylku nebo změnu, její důvody, a pokud v případě potřeby, navrhované změny protokolu co nejdříve příslušné etické komisi (komisím) ke kontrole a schválení a zadavateli ke schválení.

PI nebo pověřená osoba zdokumentuje a vysvětlí jakoukoli odchylku od schváleného protokolu na CRF, kde je to vhodné, a zaznamená a vysvětlí jakoukoli odchylku ve spisu nebo ve formuláři odchylky, který bude veden jako základní dokument.

Odchylky od protokolu, GCP nebo specifických požadavků studie, které by mohly mít dopad na provádění studie nebo bezpečnost účastníků, budou do 5 pracovních dnů oznámeny zadavateli a případně příslušné EC.

Etická hlediska Zkoušející zajistí, aby tato studie byla provedena v plném souladu se zásadami stanovenými v Harmonizované tripartitní směrnici ICH pro správnou klinickou praxi a Helsinské deklaraci v její aktuální verzi, podle toho, která z nich poskytuje účastníkům větší ochranu.

Odůvodnění voleb účastníků Studijní populace budou muži a ženy ve věku 18–65 let (netěhotní a nekojící) s primární expozicí pacientům s COVID-19. Studie se navrhuje provést v Tunisku.

Financování a pojištění Všechny subjekty budou po celou dobu studie a pro případ poškození zdraví způsobeného pokusem pojištěny.