Adjuvantní léčba dexmedetomidinem u pacientů s depresí podstupujících ECT

Adjuvantní léčba dexmedetomidinem u pacientů s depresí podstupujících ECT. Dvojitě zaslepený, placebem kontrolovaný, randomizovaný protokol studie proveditelnosti.

Úvod Velká depresivní porucha (MDD) je jedním z nejčastějších duševních onemocnění s celoživotní prevalencí kolem 7,2 % (Lim et al., 2018). MDD má škodlivý dopad na kvalitu života a schopnost fungovat u postižených a je celosvětově považována za jednu z hlavních příčin invalidity (Vos et al., 2015). Kromě toho je MDD spojena s významnou nemocí pro postižené jedince, jejich rodiny a společnost jako celek (GBD 2015 DALYs and HALE Collaborators et al., 2016). Předpokládá se, že do roku 2030 bude mít MDD nejvyšší dopad (tj. nejvíce oslabující) ze všech stavů na celém světě (Mathers et al., 2006). Ačkoli je plná remise považována za konečný cíl pro jedince trpící MDD, existující důkazy naznačují, že přibližně dvě třetiny pacientů s MDD nedosáhnou nebo si neudrží plnou remisi s aktuálně dostupnou antidepresivní léčbou (Trivedi et al., 2006). Jedinci, kteří nemají uspokojivou odpověď na alespoň dvě různá antidepresiva v odpovídající dávce/délce léčby, jsou považováni za pacienty s depresí rezistentní na léčbu (TRD) (Fava et al., 2003). TRD neboli obtížně léčitelná deprese (DTD) představuje klinickou výzvu s významnou zátěží, kterou je těžké odhadnout, protože tento stav je multiepizodický, často pervazivní, s chronickými a závažnými příznaky (Fekadu et al., 2018; Zhou et al., 2015).

Deprese je heterogenní porucha, jak fenotypově, tak neurobiologicky, přičemž psychomotorická agitace je významnou klinickou výzvou při léčbě jedinců s tímto invalidizujícím stavem (Fried et al., 2015). Další pragmatickou výzvou je optimalizace léčby pro pacienty, kteří vykazují souběžnou podprahovou symptomatologii hypománie nebo mánie. Ačkoli je k dispozici několik pokynů pro léčbu unipolární deprese, bipolární deprese a bipolární mánie, specifická léčba deprese s psychomotorickou agitací, deprese s úzkostí-distresem a deprese se smíšenými rysy je vzácná. Existuje tedy potřeba nových terapeutických činidel, která by se mohla zaměřit na tuto podskupinu depresivních jedinců.

dexmedetomidin (DEX). DEX, (S)-4-[1-(2,3-dimethylfenyl)ethyl]-3H-imidazol], je selektivní a silný agonista α2-adrenergního receptoru (α2-AR), který byl schválen pro sedaci pacientů přijatých do jednotek intenzivní péče (JIP) FDA v roce 1999 (McCutcheon et al., 2006).

Mechanistický důkaz antidepresivní aktivity DEX Farmakologické vlastnosti DEX {VLOŽTE OBRÁZEK ​​1} DEX je S-enantiomer veterinárního sedativa: medetomidinu. DEX je vysoce selektivní agonista α2-adrenoceptoru s poměrem selektivity α2:α1 1620:1 (Scott-Warren et al., 2015). DEX uplatňuje svůj agonistický účinek na (A) podtyp a2 adrenoceptoru; zdá se, že aktivace A subtypu α2 vede k ochrannému účinku proti depresi (Rivero et al., 2016; Schramm et al., 2001). Navíc se zdá, že tato aktivace má analgetické a anxiolytické vlastnosti (Weerink et al., 2017). Nedávný komplexní přehled poznamenal, že DEX má orgánové ochranné účinky, včetně neuroprotekce, kardioprotekce a renoprotekce, prostřednictvím modulace genové exprese, aktivace kanálů, uvolňování vysílače a apoptotické a nekrotické buněčné smrti. DEX vykazuje ochranné účinky na různých zvířecích modelech ischemického/reperfuzního poškození, včetně ve střevě, myokardu, ledvinách, plicích, mozku a játrech (Biccard et al., 2008; Wijeysundera et al., 2003).

Bylo zjištěno, že DEX má protizánětlivé vlastnosti a hraje roli v prevenci mozku před stresovou reakcí v důsledku ischemického/reperfuzního poškození (Dahmani et al., 2005; Gu et al., 2011). Studie prokázaly, že sedace pomocí DEX významně snižuje produkci cytokinů, včetně IL-1p, TNF-a a IL-6, u kriticky nemocných pacientů a že DEX snižuje hladiny TNF-a, IL-1 a IL. -6 v ještě větší míře než propofol (Venn et al., 2001).

Po intravenózním podání vykazuje DEX následující farmakokinetické vlastnosti: rychlá distribuční fáze s distribučním poločasem přibližně 6 minut; terminální eliminační poločas přibližně 2 hodiny; a distribuční objem v ustáleném stavu přibližně 118 litrů. Průchodnost se odhaduje na přibližně 39 litrů za hodinu. Průměrná tělesná hmotnost spojená s tímto odhadem clearance byla 72 kg. DEX vykazuje lineární kinetiku v rozmezí dávek 0,2 až 0,7 mg/kg/h při podávání IV infuzí po dobu až 24 hodin (Weerink et al., 2017).

Předklinické údaje o antidepresivním potenciálu DEX Moon et al. (2018) provedli první studii na zvířatech zkoumající antidepresivní účinky DEX na depresivní chování myší s nedostatkem spánku (Moon et al., 2018). Myši v této studii byly studovány v 5 skupinách, 10 myší v každé skupině, následovně: kontrola, spánková deprivace, spánková deprivace a 0,5 μg/kg DEX, spánková deprivace a 1 μg/kg a spánková deprivace a 2 μg /kg DEX. Depresivní chování bylo stanoveno pomocí testu nuceného plavání a testu zavěšení ocasu (Holmes et al., 2005). Aby bylo možné posoudit účinek DEX na expresi tyrosinhydroxylázy (TH), 5-hydroxytryptaminu (5-HT; serotoninu), tryptofanhydroxylázy (TPH) a D1 dopaminového receptoru, byly na mozkové tkáni myší provedeny testy Western Blot a imunohistochemické testy. . Spánková deprivace trvala celkem 7 dní, od prvního dne, po indukci, byl DEX injikován myším jednou denně po dobu 6 dnů, s dávkováním specifickým pro rozdělení do skupiny. Po 6 dnech injekcí DEX bylo hodnoceno depresivní chování mezi pěti skupinami a poté byly zkoumány mozkové tkáně. Výsledky ukázaly, že spánková deprivace vyvolala depresivní chování ve formě zvýšené latence k imobilitě v testu nuceného plavání a testu zavěšení ocasu. Kromě toho myši bez spánku měly sníženou expresi TPH, 5-HT a D1 dopaminového receptoru a zvýšenou expresi TH. Po 6 injekcích bylo depresivní chování zmírněné DEX evidentní prostřednictvím snížené latence k imobilitě, zvýšené exprese TPH, 5-HT a D1 dopaminového receptoru a snížené HT exprese. Účinky byly statisticky významné a narůstající v závislosti na dávce.

V jiné studii na zvířatech, kterou provedli Gao et al., DEX zlepšila poruchy učení a paměti způsobené ECT u depresivních myší. DEX kognitivní neuroprotekce bylo dosaženo potlačením nadměrné up-regulace NR2B, podjednotky NMDA receptoru (Gao et al., 2016). Pozoruhodné je, že ketamin (další činidlo s rychlými antidepresivními účinky) pravděpodobně uplatňuje své antidepresivní vlastnosti prostřednictvím svého antagonismu vůči receptorům NMDA obsahujícím podjednotku NR2B (Gass et al., 2018). Proto by se dalo naznačit, že DEX může uplatňovat svůj antidepresivní účinek, alespoň částečně, prostřednictvím modulace NMDA receptorů. Tabulka 2 shrnuje čtyři předklinické studie na zvířatech postulující antidepresivní potenciál DEX.

Klinické údaje o DEX Řada studií prokázala pozitivní výsledky po použití DEX k léčbě agitovanosti u pacientů na JIP, včetně snížení počtu případů deliria a kratších pobytů na JIP, což je pravděpodobně způsobeno snadnější odchod z mechanické ventilace a také zlepšení celkového přežití (Bougarel a kol., 2011; Constantin a kol., 2016; Dahmani a kol., 2005; Ebert a kol., 2000; Gao a kol. , 2016; Gass a kol., 2018; Holmes a kol., 2005; Ji a kol., 2017; Jun a kol., 2017; MacMillan a kol., 1996; Moon a kol., 2018; Venn a kol., 2001; Weerink a kol., 2017; Yuen a kol., 2008).

DEX byl využíván různými specializacemi, jako je anesteziologie, chirurgie, neurochirurgie a stomatologie, pro svůj sedativní a protizánětlivý potenciál (Chandanwale et al., 2017). DEX má různé klinické výhody, včetně navození mírné sedace, širokého terapeutického indexu, absence přizpůsobení rychlosti infuze mimo jaterní insuficienci a výrazného analgetického účinku (Reade et al., 2009). DEX se běžně používá off-label způsobem na dětských jednotkách intenzivní péče (Baarslag et al., 2017). Kromě toho se DEX ukázal jako účinný lék pro sedaci magnetickou rezonancí, stejně jako pro ambulantní sedaci dětské populace (Mason et al., 2008; Siddappa et al., 2011).

Nedávno Yu et al. (2019) publikovali první studii zkoumající účinnost poporodní infuze DEX v prevenci poporodního blues nebo poporodních depresivních příznaků (měřeno pomocí Edinburgh Postnatal Depression Scale -EPDS), poporodních myšlenek na sebepoškozování (7. a 42. den po porodu), bolesti příznaky a problémy se spánkem. Tato studie byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie, prováděná v univerzitní nemocnici terciární péče v Číně. Subjekty (n = 600) byly ženy, které podstoupily elektivní císařský řez ve spinální anestezii a přijaly pacientem kontrolovanou intravenózní analgezii (PCIA). Účastníci byli ve věku alespoň 18 let a byli zařazeni do třídy II podle Americké společnosti anesteziologů. Kritéria vyloučení zahrnovala anamnézu bipolární nebo psychotické poruchy; sebevražedný stav; alergie na a2-AR agonisty; zneužívání drog a/nebo alkoholu během posledních 6 měsíců; a použití jiného agonisty a2-AR nebo antagonisty a2-AR během pozorování. Jednotlivci zařazení do skupiny DEX obdrželi 0,5 ug/kg intravenózně DEX po porodu při rychlosti infuze 0,375 ml/kg za hodinu a době infuze 20 minut. Kontrolní skupina dostala 0,125 ml/kg intravenózně 0,9% normálního fyziologického roztoku ihned po porodu při rychlosti infuze 0,375 ml/kg za hodinu a době infuze 20 minut. Protokol PCIA pro kontrolní skupinu sestával ze 150 ug sufentanilu naředěného na 150 ml a podávaného v kontinuální dávce 0,04 ug/kg za hodinu a bolusové dávce 2,0 ug, s blokováním 8 minut. Protokol PCIA ramene DEX byl 150 ug sufentanilu plus 150 ug DEX zředěných na 150 ml, s kontinuální dávkou sufentanilu 0,04 ug/kg za hodinu a DEX 0,04 ug/kg za hodinu a bolusovou dávkou 2 ug s blokováním 8 minut. PCIA pumpa byla zastavena 48 hodin po operaci. Všichni účastníci byli sledováni na pulzní saturaci kyslíkem, elektrokardiogram a neinvazivní krevní tlak po dobu 48 hodin po operaci. Účastníci byli sledováni v 6, 24 a 48 hodinách kvůli vedlejším účinkům a stavu sedace, analgezie a spánku.

Prenatální a postnatální depresivní symptomy byly hodnoceny pomocí Edinburghské škály postnatální deprese (EPDS), přičemž EPDS 10 nebo vyšší indikovalo práh pro prenatální depresivní symptomy. Kvalita spánku byla hodnocena pomocí indexu závažnosti insomnie (ISI). Po porodu zaslepení vyšetřovatelé telefonicky zaznamenali depresivní symptomy EPDS a ISI 7 a 42 dnů po porodu. Pokud by se účastníka nepodařilo kontaktovat do 7 a 42 dnů, pokusí se je vyšetřovatel znovu kontaktovat telefonicky do 2 dnů. Pokud účastníka nebylo možné kontaktovat, bylo považováno za ztracené pro sledování. Sedace byla hodnocena pomocí Ramsayho skóre sedace, zaznamenaných 6, 24 a 48 hodin po operaci. Pooperační analgezie byla hodnocena pomocí numerické hodnotící škály (NRS), zaznamenané 6, 24 a 48 hodin po operaci. Kvalita spánku byla hodnocena pomocí ISI před operací a 2., 7. a 42. den po porodu. Výsledky ukázaly dobrou shodu, přičemž 276 z 300 (92 %) účastníků v kontrolní skupině a 281 z 300 (93,67 %) ve skupině DEX dokončilo všechny následné návštěvy. Mezi těmito dvěma skupinami nebyly žádné významné rozdíly týkající se demografických nebo klinických charakteristik, včetně významných prenatálních depresivních skóre mezi DEX a kontrolními jedinci (27,8 % oproti 30,1 %, P = 0,55).

Incidence PDS (EDPS skóre ≥ 10) v kontrolní skupině a DEX skupině byla 16,3 % a 5,7 %, v tomto pořadí, významně nižší u jedinců, kterým byl podáván DEX (P <0,001). Skóre EPDS (průměr a SD) 7. den po porodu (1,93 ± 3,36 vs 4,23 ± 4,37, p<0,001) a 42. den po porodu (1,99 ± 3,18 vs 4,68 ± 4,78, p<0,001) ve skupině DEX byly také významně nižší než hodnoty pozorované v kontrolní skupině. Logistická regresní analýza ukázala, že stres během těhotenství, prenatální depresivní symptomy, životní stresové události a domácí násilí byly rizikovými faktory pro PDS. Pozoruhodné je, že logistická analýza ukázala, že profylaktické použití DEX bylo ochranným faktorem proti poměrům pravděpodobnosti upravených PDS (0,230; 95% CI: 0,104-0,510). Skóre poporodní analgezie 24 a 48 hodin po porodu ve skupině DEX bylo významně nižší než v kontrolní skupině (P < 0,001). Skóre spánku (ISI) po porodu 48 hodin ve skupině DEX bylo významně lepší než v kontrolní skupině (P <0,001). Ve srovnání s kontrolní skupinou se výskyt sebepoškozování ve skupině DEX významně snížil 7. den po porodu (4,0 % vs 1,1 %, P = 0,03) a den 42 (2,9 % vs 0,4 %, P = 0,04). Nebyl pozorován žádný významný rozdíl ve výskytu nevolnosti, zvracení nebo závratí mezi kontrolní skupinou a skupinou DEX (1,07 % oproti 1,45 %, P = 0,98; 2,85 % vs 4,23 %, P = 0,34; 10,68 vs 11,27, P = 0,83). Hypotenze, bradykardie, hypoxémie a respirační deprese nebyly pozorovány v žádné z těchto dvou skupin 48 hodin po porodu.

Vliv DEX na skóre EPDS v den 42 ukázal velikost účinku Cohenova D = 0,6 (Yu et al., 2019). Zdá se, že tato studie naznačuje slibné výsledky pro profylaktické účinky DEX proti vzniku poporodní deprese. Ge Huang et al., 2020 uvedl případ pacienta s rezistentní rakovinovou bolestí a komorbidním depresivním onemocněním, který se zlepšil z hlediska nálady a bolesti po léčbě současným intratekálním podáváním DEX a morfinu. Deprese byla hodnocena pomocí HAMD-6 před a po 1 týdnu, jednom a třech měsících přidání DEX k režimu. Výsledky ukázaly pozitivní změny v symptomech deprese a kvalitě života během následujících 3 měsíců.

Dosud však žádné studie neprozkoumaly účinnost DEX pro léčbu jedinců se současnou epizodou MDD. S ohledem na všechna existující předklinická a klinická data (navzdory jejich omezením) a známé farmakologické vlastnosti DEX se domníváme, že by mohlo existovat potenciální použití DEX nad rámec jeho současného použití ke zvládání neklidu a k navození sedace na JIP, tj. zdá se, že existuje důvod pro další zkoumání domnělých rychlých antidepresivních účinků DEX. Anti-agitační vlastnosti DEX by mohly být zvláště užitečné pro jedince s depresí doprovázenou agitovaností nebo se smíšenými rysy. Existuje také potenciál pro použití DEX jako monoterapie, když je vyžadován rychlý nástup účinku, stejně jako jako alternativní a/nebo doplňková terapie pro jiné rychle působící intervence pro MDD (ECT, rTMS).

Cíle a hypotézy Primárním cílem studie DEX-ECT je prozkoumat účinek doplňkové DEX na míru odpovědi u vzorku pacientů s depresí podstupujících ECT pomocí RCT designu s hypotézou, že doplňuje DEX, ve srovnání s doplňkovým placebem (léčbou fyziologickým roztokem). , podané před standardní anestezií povede k vyšší míře odezvy. Sekundárními cíli je prozkoumat míru remise, snášenlivost a přijatelnost adjuvantní DEX. Předpokládáme, že rameno DEX bude vykazovat vyšší míru remise u depresivních symptomů bez statisticky významného rozdílu v míře nežádoucích účinků během a po ECT mezi těmito dvěma rameny).

Design a místo studie Dvojitě zaslepená, paralelní skupina, placebem kontrolovaná, randomizovaná studie proveditelnosti bude provedena na katedře psychiatrie, Queens University, Kanada, po dobu 6 týdnů. Zařazení pacienti budou randomizováni k infuzi DEX (0,5 µg/kg/h po dobu 15 minut) jako doplněk k léčbě ECT nebo placebo adjunct (fyziologický roztok) přidané ke standardní indukci anestezie u pacientů s depresí, kterým byla předepsána ECT s použitím pevného randomizačního schématu, který přiděluje subjekty v poměru 1:1 mezi dvěma rameny. Jak subjekty, tak hodnotitelé výsledků budou zaslepeni vůči léčebné větvi, do které jsou účastníci zařazeni. Vzhledem k zásadě neškodlivosti bude anesteziologický tým informován o přidělení léčby a v případě obav o bezpečnost budou informováni i výzkumní pracovníci.

Skrytí alokace, randomizace Všichni účastníci budou náhodně rozděleni do dexmedetomidinové skupiny (Dex group) nebo kontrolní skupiny (Normal Saline) pomocí počítačem generovaného náhodného čísla s alokací 1:1. Alokační data uchovává nezávislý zkoušející, který se nepodílí na klinickém řízení nebo sběru dat. Podrobnosti o přidělení budou dodány v zapečetěné, neprůhledné obálce, aby pacienti a hodnotitelé mohli zůstat zaslepeni vůči rozdělení do skupin. Před ECT budou anesteziologové, kteří se nebudou podílet na analýze dat, informováni o přidělení a související údaje budou shromážděny během ECT nezávislým personálem, který je zaslepený k přidělování léčby. V den každého ošetření anesteziolog. otevře balení a připraví injekci mimo tým ECT a pacienta, aby zůstali oslepeni. Pacienti budou dostávat stejnou přidělenou studijní medikaci po celou dobu trvání ECT. Alokace nebude odhalena, dokud nebude dokončena závěrečná statistická analýza. Konečné rozhodnutí o ukončení ECT bude záležet na ošetřujícím klinickém týmu po konzultaci s pacientem a místním týmem pro léčbu ECT.

Odhady velikosti vzorku pro kontinuální skóre MADRS předpokládaly dvoustrannou hladinu alfa 0,05. Odhad velikosti účinku, Cohenovo d=0,66 pro DEX na skóre symptomů poporodní deprese byl odvozen z předchozí studie (Yu et al, 2019). Skupina 76 pacientů náhodně rozdělených v poměru 1:1 (38 DEX versus 38 Placebo) poskytne 80% schopnost detekovat významný rozdíl v průměrných změnách skóre MADRS mezi dvěma rameny studie. Protože se jedná o studii proveditelnosti, mohlo by být přijatelných 30 účastníků na každé rameno (Billingham, SA, Whitehead, A. L., & Julious, SA (2013).