Dexmedetomidin adjuverende behandling til deprimerede patienter, der gennemgår ECT

Dexmedetomidin adjuverende behandling til deprimerede patienter, der gennemgår ECT. En dobbeltblind, placebokontrolleret, randomiseret Feasibility Study Protocol.

Introduktion Major depressiv lidelse (MDD) er en af ​​de mest almindelige psykiske sygdomme, med livstidsprævalens omkring 7,2 % (Lim et al., 2018). MDD har en skadelig indvirkning på livskvaliteten og evnen til at fungere hos dem, der er ramt af det, og anses for at være en af ​​de førende årsager til handicap på verdensplan (Vos et al., 2015). Desuden er MDD forbundet med en betydelig sygdomsbyrde for de berørte individer, deres familier og samfundet som helhed (GBD 2015 DALYs og HALE Collaborators et al., 2016). I 2030 forventes MDD at have den største effekt (dvs. mest invaliderende) blandt alle tilstande på verdensplan (Mathers et al., 2006). Selvom fuld remission ses som det ultimative mål for personer, der lider af MDD, tyder eksisterende beviser på, at cirka to tredjedele af MDD-patienter ikke opnår eller opretholder fuld remission med de aktuelt tilgængelige antidepressive behandlinger (Trivedi et al., 2006). Personer, som ikke har et tilfredsstillende respons på mindst to forskellige antidepressiva ved deres passende dosis/behandlingsvarighed, anses for at være behandlingsresistente depressionspatienter (TRD) (Fava et al., 2003). TRD eller svær at behandle depression (DTD) repræsenterer en klinisk udfordring med en betydelig byrde, der er svær at estimere, da denne tilstand er multi-episodisk, ofte udbredt, med kroniske og alvorlige symptomer (Fekadu et al., 2018; Zhou et al. al., 2015).

Depression er en heterogen lidelse, både fænotypisk og neurobiologisk, hvor psykomotorisk agitation er en væsentlig klinisk udfordring ved behandling af personer med denne invaliderende tilstand (Fried et al., 2015). En anden pragmatisk udfordring er optimering af behandlinger for patienter, der udviser samtidige subtærskelsymptomatologier af hypomani eller mani. Selvom der findes adskillige retningslinjer for behandling af unipolar depression, bipolar depression og bipolar mani, er specifikke behandlinger for depression med psykomotorisk agitation, depression med angst og depression med blandede træk knappe. Derfor er der et behov for nye terapeutiske midler, der kan målrette denne undergruppe af deprimerede individer.

Dexmedetomidin (DEX). DEX, (S)-4-[1-(2,3 dimethylphenyl)ethyl]-3H-imidazol], er en selektiv og potent α2-adrenerg receptor (α2-AR) agonist, som blev godkendt til sedation af patienter indlagt i intensivafdelinger (ICU'er) af FDA i 1999 (McCutcheon et al., 2006).

Mekanistisk bevis på DEX antidepressiv aktivitet DEX Farmakologiske karakteristika {INDSÆT FIGUR 1} DEX er S-enantiomeren af ​​det veterinære beroligende middel: medetomidin. DEX er en meget selektiv α2-adrenoceptoragonist med et α2:α1-selektivitetsforhold på 1620:1 (Scott-Warren et al., 2015). DEX udøver sin agonistiske virkning på (A) subtype af α2-adrenoceptor; en aktivering af A-subtype af α2 synes at føre til en beskyttende effekt mod depression (Rivero et al., 2016; Schramm et al., 2001). Derudover ser denne aktivering ud til at have smertestillende og anxiolytiske egenskaber (Weerink et al., 2017). En nylig omfattende gennemgang bemærkede, at DEX har organbeskyttende virkninger, herunder neurobeskyttelse, kardiobeskyttelse og genbeskyttelse, gennem modulering af genekspression, kanalaktivering, transmitterfrigivelse og apoptotisk og nekrotisk celledød. DEX viser beskyttende virkninger i en række dyremodeller af iskæmi/reperfusionsskade, herunder i tarmen, myokardie, nyre, lunge, cerebral og lever (Biccard et al., 2008; Wijeysundera et al., 2003).

DEX har vist sig at have antiinflammatoriske egenskaber og spille en rolle i at forhindre hjernen i at reagere på stress på grund af iskæmisk/reperfusionsskade (Dahmani et al., 2005; Gu et al., 2011). Undersøgelser har vist, at sedation med DEX signifikant nedsætter cytokinproduktionen, herunder IL-1p, TNF-a og IL-6, hos kritisk syge patienter, og at DEX nedsætter niveauerne af TNF-a, IL-1 og IL -6 i endnu højere grad end propofol (Venn et al., 2001).

Efter intravenøs administration udviser DEX følgende farmakokinetiske egenskaber: en hurtig distributionsfase med en distributionshalveringstid på ca. 6 minutter; en terminal eliminationshalveringstid på ca. 2 timer; og steady-state fordelingsvolumen på ca. 118 liter. Frigangen anslås at være cirka 39 liter i timen. Den gennemsnitlige kropsvægt forbundet med dette clearance-estimat var 72 kg. DEX udviser lineær kinetik i dosisintervallet 0,2 til 0,7 mg/kg/time, når det administreres ved IV-infusion i op til 24 timer (Weerink et al., 2017).

Prækliniske data om DEX antidepressivt potentiale Moon et al. (2018) udførte det første dyreforsøg, der udforskede de antidepressive virkninger af DEX på den depressive adfærd af søvnberøvede mus (Moon et al., 2018). Musene i denne undersøgelse blev undersøgt i 5 grupper, med 10 mus i hver gruppe, som følger: kontrol, søvnmangel, søvnmangel og 0,5 μg/kg DEX, søvnmangel og 1 μg/kg og søvnmangel og 2 μg /kg DEX. Depressiv adfærd blev bestemt ved hjælp af tvungen svømme- og haleophængstest (Holmes et al., 2005). For at vurdere effekten af ​​DEX på ekspressionen af ​​tyrosinhydroxylase (TH), 5-hydroxytryptamin (5-HT; serotonin), tryptophanhydroxylase (TPH) og D1 dopaminreceptor, blev der kørt Western Blots og immunhistokemiske test på musehjernevæv. . Søvnmanglen tog 7 dage i alt, fra dag ét, efter induktionen, blev DEX injiceret i musene én gang dagligt i 6 dage, med dosering specifik for gruppetildelingen. Efter 6 dages DEX-injektioner blev depressiv adfærd vurderet blandt de fem grupper, og derefter blev hjernevæv undersøgt. Resultaterne viste, at søvnmangel inducerede depressiv adfærd i form af øget latens til immobilitet i tvungen svømmetest og haleophængstest. Derudover havde søvnberøvede mus nedsat ekspression af TPH, 5-HT og D1 dopaminreceptor og øget TH-ekspression. Efter 6 injektioner var DEX-lindret depressiv adfærd tydelig gennem nedsat latens til immobilitet, øget ekspression af TPH, 5-HT og D1 dopaminreceptor og nedsat HT-ekspression. Virkningerne var statistisk signifikante og inkrementelle på en dosisafhængig måde.

I en anden dyreundersøgelse udført af Gao et al., forbedrede DEX indlærings- og hukommelsessvækkelse forårsaget af ECT hos deprimerede mus. DEX kognitiv neurobeskyttelse blev opnået ved at undertrykke overdreven opregulering af NR2B, en underenhed af NMDA-receptoren (Gao et al., 2016). Bemærkelsesværdigt, ketamin (et andet middel med hurtige antidepressive virkninger) udøver sandsynligvis sine antidepressive egenskaber gennem sin antagonisme af de NR2B-underenhed-holdige NMDA-receptorer (Gass et al., 2018). Derfor kunne man foreslå, at DEX kan udøve sin antidepressive virkning, i det mindste delvist, gennem modulering af NMDA-receptorer. Tabel 2 opsummerer fire prækliniske dyreforsøg, der postulerer DEX antidepressivt potentiale.

Kliniske data om DEX En række undersøgelser har vist positive resultater efter brug af DEX til håndtering af agitation blandt ICU-patienter, herunder en reduktion i antallet af tilfælde af delirium og kortere ophold på ICU, hvilket sandsynligvis skyldes en øget lethed ved at komme væk fra mekanisk ventilation, såvel som en forbedring af den samlede overlevelse (Bougarel et al., 2011; Constantin et al., 2016; Dahmani et al., 2005; Ebert et al., 2000; Gao et al. , 2016; Gass et al., 2018; Holmes et al., 2005; Ji et al., 2017; Jun et al., 2017; MacMillan et al., 1996; Moon et al., 2018; Venn et al., 2001; Weerink et al., 2017; Yuen et al., 2008).

DEX er blevet brugt af forskellige specialer som anæstesiologi, kirurgi, neurokirurgi og tandpleje for dets beroligende og antiinflammatoriske potentialer (Chandanwale et al., 2017). DEX har forskellige kliniske fordele, herunder induktion af moderat sedation, et bredt terapeutisk indeks, fravær af tilpasning af infusionshastigheder uden for leverinsufficiens og udtalt analgetisk virkning (Reade et al., 2009). DEX bruges almindeligvis på en off-label måde på pædiatriske intensivafdelinger (Baarslag et al., 2017). Derudover har DEX vist sig at være et effektivt lægemiddel til MR-sedation såvel som ambulatorisk sedation af pædiatrisk population (Mason et al., 2008; Siddappa et al., 2011).

For nylig har Yu et al. (2019) offentliggjorde det første studie, der undersøgte effektiviteten af ​​DEX-infusion efter fødslen til at forhindre postpartum blues eller postpartum depressive symptomer (målt ved Edinburgh Postnatal Depression Scale -EPDS), postpartum selvskadende idéer (på postpartum dag 7 og 42), smerte symptomer og søvnproblemer. Denne undersøgelse var et dobbeltblindt randomiseret placebokontrolleret klinisk forsøg, udført på et universitetshospital for tertiær pleje i Kina. Forsøgspersonerne (n = 600) var kvinder, der gennemgik elektivt kejsersnit under spinal anæstesi og accepterede patientkontrolleret intravenøs analgesi (PCIA). Deltagerne var mindst 18 år og klasse II ifølge American Society of Anesthesiologists. Eksklusionskriterier omfattede anamnese med bipolar eller psykotisk lidelse; selvmordstilstand; allergi over for a2-AR-agonister; stof- og/eller alkoholmisbrug inden for de seneste 6 måneder; og anvendelse af en anden a2-AR-agonist eller a2-AR-antagonist under observationen. Personer tilknyttet DEX-gruppen modtog 0,5 µg/kg intravenøs DEX efter levering, med en infusionshastighed på 0,375 ml/kg pr. time og infusionstid på 20 minutter. Kontrolgruppen modtog 0,125 ml/kg intravenøst ​​0,9% normalt saltvand umiddelbart efter levering med en infusionshastighed på 0,375 ml/kg pr. time og infusionstid på 20 minutter. PCIA-protokollen for kontrolgruppen bestod af 150 µg sufentanil fortyndet til 150 ml og administreret i en kontinuerlig dosis på 0,04 µg/kg pr. time og en bolusdosis på 2,0 µg med en lockout på 8 minutter. DEX-arm PCIA-protokollen var 150 µg sufentanil plus 150 µg DEX fortyndet til 150 ml, med den kontinuerlige dosis af sufentanil 0,04 µg/kg i timen og DEX 0,04 µg/kg i timen og en bolusdosis på 2 µg med en lock-out på 8 minutter. PCIA-pumpen blev stoppet 48 timer postoperativt. Alle deltagere blev overvåget for puls iltmætning, elektrokardiogram og ikke-invasivt blodtryk i 48 timer efter operationen. Deltagerne blev fulgt efter 6, 24 og 48 timer for bivirkninger og status for sedationsanalgesi og slumring.

Antenatale og postnatale depressive symptomer blev vurderet med Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS), med en EPDS på 10 eller højere, hvilket indikerer tærskelværdien for prænatale depressive symptomer. Søvnkvaliteten blev vurderet med Insomnia Severity Index (ISI). Efter fødslen blev depressive symptomer EPDS og ISI noteret af blindede efterforskere telefonisk 7 og 42 dage efter fødslen. Hvis deltageren ikke kunne kontaktes inden for 7 og 42 dage, ville investigator forsøge at kontakte dem igen på telefon inden for 2 dage. Hvis deltageren ikke var kontaktbar, blev de anset for tabt til opfølgning. Sedation blev vurderet ved hjælp af Ramsay sedationsscore, registreret 6, 24 og 48 timer efter operationen. Postoperativ analgesi blev vurderet ved hjælp af den numeriske vurderingsskala (NRS), registreret 6, 24 og 48 timer efter operationen. Søvnkvaliteten blev vurderet med ISI før operation og på dag 2, 7 og 42 efter fødslen. Resultaterne viste god compliance, hvor 276 ud af 300 (92 %) deltagere i kontrolgruppen og 281 af 300 (93,67 %) i DEX-gruppen gennemførte alle opfølgningsbesøg. Der var ingen signifikante forskelle med hensyn til demografiske eller kliniske karakteristika mellem de to grupper, inklusive signifikante prænatale depressive scores blandt DEX- og kontrolpersoner (27,8 % vs. 30,1 %, P = 0,55).

Forekomsten af ​​PDS (EDPS-score på ≥ 10) i kontrolgruppen og DEX-gruppen var henholdsvis 16,3 % og 5,7 %, signifikant lavere blandt de personer, der fik DEX (P <0,001). EPDS-score (gennemsnit og SD) på dag 7 efter fødslen (1,93 ± 3,36 vs 4,23 ± 4,37, p<0,001) og på dag 42 efter fødslen (1,99 ± 4,37). 3,18 vs 4,68 ± 4,78, p<0,001) i DEX-gruppen var også signifikant lavere end det, der blev observeret i kontrolgruppen. Logistisk regressionsanalyse viste, at stress under graviditet, prænatale depressive symptomer, livsstressbegivenheder og vold i hjemmet var risikofaktorer for PDS. Logistisk analyse viste især, at den profylaktiske brug af DEX var en beskyttende faktor mod PDS-justerede oddsforhold (0,230; 95 % CI: 0,104-0,510). Postpartum analgesi-score 24 og 48 timer efter fødslen i DEX-gruppen var signifikant lavere end i kontrolgruppen (P <0,001). Søvn-score (ISI) efter fødslen 48 timer i DEX-gruppen var signifikant bedre end i kontrolgruppen (P <0,001). Sammenlignet med kontrolgruppen faldt forekomsten af ​​selvskadende idéer i DEX-gruppen signifikant på postpartum dag 7 (4,0 % vs 1,1 %, P = 0,03) og dag 42 (2,9 % vs. 0,4 %, P = 0,04). Der blev ikke observeret nogen signifikant forskel i forekomsten af ​​kvalme, opkastning eller svimmelhed mellem kontrol- og DEX-gruppen (1,07 % vs 1,45%, P = 0,98; 2,85% vs. 4,23%, P = 0,34; 10,68 vs 11,27, P = 0,83). Hypotension, bradykardi, hypoxæmi og respirationsdepression blev ikke observeret i nogen af ​​de to grupper 48 timer efter fødslen.

Virkningen af ​​DEX på EPDS-score på dag 42 viste en effektstørrelse på Cohens D = 0,6 (Yu et al., 2019). Denne undersøgelse synes at foreslå lovende resultater for de profylaktiske virkninger af DEX mod fremkomsten af ​​postpartum depression. Ge Huang et al., 2020 rapporterede et tilfælde af patient med resistente kræftsmerter og komorbid depressiv sygdom, som forbedredes ud fra humør- og smerteperspektiver efter behandling med samtidig administration af DEX og morfin intrathecal. Depression blev vurderet med HAMD-6 før og efter 1 uge, en og tre måneders DEX-tilsætning til kuren. Resultaterne viste positive ændringer i depressive symptomer og livskvalitet i løbet af de næste 3 måneder.

Ingen forsøg til dato har dog undersøgt effektiviteten af ​​DEX til behandling af personer med en aktuel episode af MDD. Ved at tage alle eksisterende prækliniske og kliniske data sammen (på trods af deres begrænsninger) og de kendte farmakologiske egenskaber af DEX, mener vi at der kunne være en potentiel brug for DEX ud over dets nuværende brug til at håndtere agitation og til at inducere sedation i intensivafdelinger, dvs. der synes at være et rationale for yderligere udforskning af de formodede hurtige antidepressive virkninger af DEX. Anti-agitationsegenskaberne ved DEX kan være særligt nyttige for personer med depression ledsaget af agitation eller med blandede funktioner. Der er også potentiale for, at DEX kan anvendes som monoterapi, når hurtig indsættende virkning er påkrævet, såvel som en alternativ og/eller supplerende terapi til andre hurtige indgreb for MDD (ECT, rTMS).

Mål og hypoteser Det primære formål med DEX-ECT-studiet er at undersøge effekten af ​​supplerende DEX på responsraten blandt en prøve af deprimerede patienter, der gennemgår ECT ved hjælp af et RCT-design med den hypotese, at supplerende DEX sammenlignet med supplerende placebo (saltvandsbehandling) , givet før standardbedøvelse vil føre til en højere responsrate. Sekundære mål er at undersøge remissionsraten, tolerabiliteten og acceptablen af ​​supplerende DEX. Vi antager, at DEX-armen vil vise højere remissionsrate i depressive symptomer uden statistisk signifikant forskel i antallet af bivirkninger under og efter ECT mellem de to arme).

Design og undersøgelsessted Et dobbeltblindt, placebokontrolleret, randomiseret gennemførlighedsforsøg, parallelgruppe, vil blive udført ved Department of Psychiatry, Queens University, Canada, over en periode på 6 uger. Tilmeldte patienter vil blive randomiseret til DEX-infusion (0,5 µg/kg/time i 15 minutter) som supplement til ECT eller placebo-tilskudsbehandling (Saline) behandlingsarm tilføjet til standard anæstesi-induktion hos deprimerede patienter, som har fået ordineret ECT ved hjælp af fast randomiseringsplan, der allokerer forsøgspersoner i forholdet 1:1 mellem to arme. Både forsøgspersoner og resultatbedømmere vil blive blindet over for den behandlingsarm, som deltagerne er allokeret til. I lyset af princippet om ikke-maleficence vil anæstesiteamet være opmærksomme på tildeling af behandling, og hvis der opstår sikkerhedsproblemer, vil forskningsforskerne også blive informeret.

Tildelingsskjul, randomisering Alle deltagere vil blive tilfældigt allokeret til dexmedetomidingruppen (Dex-gruppen) eller kontrolgruppen (Normalt saltvand) ved hjælp af et computergenereret tilfældigt tal med en 1:1-allokering. En uafhængig investigator, der ikke er involveret i den kliniske styring eller dataindsamling, opbevarer allokeringsdata. Tildelingsdetaljerne vil blive leveret i en forseglet, uigennemsigtig kuvert for at gøre det muligt for patienter og bedømmere at forblive blinde over for gruppetildeling. Forud for ECT vil anæstesilæger, der ikke vil deltage i dataanalyse, blive informeret om tildeling, og de relaterede data vil blive indsamlet under ECT af et uafhængigt personale, der er blindet for behandlingstildeling. På dagen for hver behandling anæstesilægen. vil åbne pakken og forberede injektionen væk fra ECT-teamet og patienten for at bevare deres blinding. Patienter vil modtage den samme tildelte undersøgelsesmedicin under hele deres ECT-forløb. Tildelingen vil ikke blive afsløret, før den endelige statistiske analyse er afsluttet. Den endelige beslutning om at afslutte ECT vil ligge hos det behandlende kliniske team i samråd med patienten og det lokale ECT-behandlingsteam.

Prøvestørrelse Power-estimater for kontinuerlige MADRS-scores antog et to-halet alfa-niveau på 0,05. Effektstørrelsesestimat, Cohens d=0,66 for DEX på score for post-partum depressionssymptomer blev afledt fra tidligere undersøgelse (Yu et al, 2019). En gruppe på 76 patienter tilfældigt tildelt i et 1:1-forhold (38 DEX versus 38 Placebo) vil give 80 % kraft til at detektere en signifikant forskel i de gennemsnitlige ændringer i MADRS-score mellem de to undersøgelsesarme. Da dette er en feasibility-undersøgelse, kunne 30 deltagere pr. hver arm være acceptable (Billingham, S. A., Whitehead, A. L., & Julious, S. A. (2013).