Trattamento adiuvante con dexmedetomidina per pazienti depressi sottoposti a ECT

Dexmedetomidina trattamento adiuvante per pazienti depressi sottoposti a ECT. Un protocollo di studio di fattibilità randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.

Introduzione Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è una delle malattie mentali più comuni, con una prevalenza una tantum di circa il 7,2% (Lim et al., 2018). La MDD ha un impatto negativo sulla qualità della vita e sulla capacità di funzionare delle persone che ne sono affette ed è considerata una delle principali cause di disabilità in tutto il mondo (Vos et al., 2015). Inoltre, la MDD è associata a un significativo carico di malattia per le persone colpite, le loro famiglie e la società in generale (GBD 2015 DALYs e HALE Collaborators et al., 2016). Entro il 2030, si prevede che la MDD avrà l'impatto maggiore (ad es. più debilitanti) tra tutte le condizioni in tutto il mondo (Mathers et al., 2006). Sebbene la remissione completa sia vista come l'obiettivo finale per le persone che soffrono di MDD, le prove esistenti suggeriscono che circa i due terzi dei pazienti con MDD non riescono a raggiungere o mantenere la remissione completa con i trattamenti antidepressivi attualmente disponibili (Trivedi et al., 2006). Gli individui che non hanno una risposta soddisfacente ad almeno due diversi antidepressivi alla loro dose adeguata/durata del trattamento sono considerati pazienti affetti da depressione resistente al trattamento (TRD) (Fava et al., 2003). La TRD o depressione difficile da trattare (DTD) rappresenta una sfida clinica, con un onere significativo difficile da stimare, poiché questa condizione è multi-episodica, spesso pervasiva, con sintomi cronici e gravi (Fekadu et al., 2018; Zhou et al., 2015).

La depressione è un disturbo eterogeneo, sia fenotipicamente che neurobiologicamente, con l'agitazione psicomotoria che rappresenta una sfida clinica significativa nel trattamento di individui con questa condizione invalidante (Fried et al., 2015). Un'altra sfida pragmatica è l'ottimizzazione dei trattamenti per i pazienti che presentano una concomitante sintomatologia sottosoglia di ipomania o mania. Sebbene siano disponibili diverse linee guida per il trattamento della depressione unipolare, della depressione bipolare e della mania bipolare, i trattamenti specifici per la depressione con agitazione psicomotoria, la depressione con angoscia ansiosa e la depressione con caratteristiche miste sono scarsi. Quindi, c'è bisogno di nuovi agenti terapeutici che potrebbero prendere di mira questo sottogruppo di individui depressi.

Dexmedetomidina (DEX). DEX, (S)-4-[1-(2,3 dimetilfenil)etil]-3H-imidazolo], è un agonista selettivo e potente del recettore α2-adrenergico (α2-AR) che è stato approvato per la sedazione di pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva (UTI) dalla FDA nel 1999 (McCutcheon et al., 2006).

Evidenza meccanicistica dell'attività antidepressiva DEX Caratteristiche farmacologiche DEX {INSERIRE FIGURA 1} DEX è l'enantiomero S del sedativo veterinario: medetomidina. DEX è un agonista α2-adrenergico altamente selettivo con un rapporto di selettività α2:α1 di 1620:1 (Scott-Warren et al., 2015). DEX esercita la sua azione agonistica sul sottotipo (A) di α2 adrenocettore; un'attivazione del sottotipo A di α2 sembra portare ad un effetto protettivo contro la depressione (Rivero et al., 2016; Schramm et al., 2001). Inoltre, questa attivazione sembra avere proprietà analgesiche e ansiolitiche (Weerink et al., 2017). Una recente revisione completa ha rilevato che DEX ha effetti di protezione degli organi, tra cui neuroprotezione, cardioprotezione e renoprotezione, attraverso la modulazione dell'espressione genica, l'attivazione del canale, il rilascio del trasmettitore e la morte cellulare apoptotica e necrotica. DEX mostra effetti protettivi in ​​una varietà di modelli animali di lesioni da ischemia/riperfusione, inclusi intestino, miocardio, rene, polmone, cervello e fegato (Biccard et al., 2008; Wijeysundera et al., 2003).

È stato scoperto che DEX ha proprietà antinfiammatorie e svolge un ruolo nel prevenire la risposta allo stress del cervello a causa di lesioni ischemiche/da riperfusione (Dahmani et al., 2005; Gu et al., 2011). Gli studi hanno dimostrato che la sedazione con DEX riduce significativamente la produzione di citochine, tra cui IL-1p, TNF-[alfa] e IL-6, nei pazienti critici e che DEX riduce i livelli di TNF-[alfa], IL-1 e IL -6 in misura ancora maggiore rispetto al propofol (Venn et al., 2001).

In seguito a somministrazione endovenosa, DEX mostra le seguenti proprietà farmacocinetiche: una rapida fase di distribuzione con un'emivita di distribuzione di circa 6 minuti; un'emivita di eliminazione terminale di circa 2 ore; e volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 118 litri. La liquidazione è stimata in circa 39 litri all'ora. Il peso corporeo medio associato a questa stima di clearance era di 72 kg. DEX mostra una cinetica lineare nell'intervallo di dosaggio da 0,2 a 0,7 mg/kg/ora quando somministrato per infusione endovenosa fino a 24 ore (Weerink et al., 2017).

Dati preclinici sul potenziale antidepressivo DEX Moon et al. (2018) hanno condotto il primo studio sugli animali esplorando gli effetti antidepressivi del DEX sui comportamenti depressivi dei topi privati ​​del sonno (Moon et al., 2018). I topi in questo studio sono stati studiati in 5 gruppi, con 10 topi in ciascun gruppo, come segue: controllo, privazione del sonno, privazione del sonno e 0,5 μg/kg di DEX, privazione del sonno e 1 μg/kg e privazione del sonno e 2 μg /kg DES. I comportamenti depressivi sono stati determinati utilizzando i test di nuoto forzato e sospensione della coda (Holmes et al., 2005). Al fine di valutare l'effetto di DEX sull'espressione della tirosina idrossilasi (TH), 5-idrossitriptamina (5-HT; serotonina), triptofano idrossilasi (TPH) e recettore della dopamina D1, Western Blots e test di immunoistochimica sono stati eseguiti su tessuto cerebrale di topo . La privazione del sonno è durata 7 giorni in totale, dal primo giorno, dopo l'induzione, DEX è stato iniettato nei topi una volta al giorno per 6 giorni, con un dosaggio specifico per l'assegnazione del gruppo. Dopo 6 giorni di iniezioni di DEX, i comportamenti depressivi sono stati valutati tra i cinque gruppi e quindi sono stati esaminati i tessuti cerebrali. I risultati hanno mostrato che la privazione del sonno ha indotto comportamenti depressivi sotto forma di aumento della latenza all'immobilità nel test di nuoto forzato e nel test di sospensione della coda. Inoltre, i topi privati ​​del sonno avevano una ridotta espressione del recettore della dopamina TPH, 5-HT e D1 e una maggiore espressione di TH. Dopo 6 iniezioni, i comportamenti depressivi alleviati da DEX erano evidenti attraverso una ridotta latenza all'immobilità, aumento delle espressioni di TPH, 5-HT e recettore della dopamina D1 e diminuzione dell'espressione di HT. Gli effetti erano statisticamente significativi e incrementali in modo dose-dipendente.

In un altro studio sugli animali condotto da Gao et al., DEX ha migliorato l'apprendimento e il deterioramento della memoria causato dall'ECT ​​nei topi depressi. La neuroprotezione cognitiva DEX è stata raggiunta sopprimendo l'eccessiva sovraregolazione di NR2B, una subunità del recettore NMDA (Gao et al., 2016). Degno di nota, la ketamina (un altro agente con effetti antidepressivi rapidi) probabilmente esercita le sue proprietà antidepressive attraverso il suo antagonismo dei recettori NMDA contenenti la subunità NR2B (Gass et al., 2018). Pertanto, si potrebbe suggerire che DEX possa esercitare la sua azione antidepressiva, almeno in parte, attraverso la modulazione dei recettori NMDA. La tabella 2 riassume quattro studi preclinici sugli animali che postulano il potenziale antidepressivo DEX.

Dati clinici su DEX Numerosi studi hanno dimostrato risultati positivi in ​​seguito all'uso di DEX per la gestione dell'agitazione tra i pazienti in terapia intensiva, inclusa una riduzione del numero di casi di delirio e degenze più brevi in ​​terapia intensiva, probabilmente a causa di un maggiore facilità nell'abbandono della ventilazione meccanica, nonché un miglioramento della sopravvivenza globale (Bougarel et al., 2011; Constantin et al., 2016; Dahmani et al., 2005; Ebert et al., 2000; Gao et al. , 2016; Gass et al., 2018; Holmes et al., 2005; Ji et al., 2017; Jun et al., 2017; MacMillan et al., 1996; Moon et al., 2018; Venn et al., 2001; Weerink et al., 2017; Yuen et al., 2008).

DEX è stato utilizzato da diverse specialità come anestesiologia, chirurgia, neurochirurgia e odontoiatria, per i suoi potenziali sedativi e antinfiammatori (Chandanwale et al., 2017). DEX ha vari vantaggi clinici, tra cui l'induzione di una moderata sedazione, un ampio indice terapeutico, l'assenza di adattamento della velocità di infusione al di fuori dell'insufficienza epatica e una pronunciata azione analgesica (Reade et al., 2009). DEX è comunemente usato in modo off-label nelle unità di terapia intensiva pediatrica (Baarslag et al., 2017). Inoltre, DEX ha dimostrato di essere un farmaco efficace per la sedazione mediante risonanza magnetica, nonché per la sedazione ambulatoriale della popolazione pediatrica (Mason et al., 2008; Siddappa et al., 2011).

Più recentemente, Yu et al. (2019) hanno pubblicato il primo studio che esamina l'efficacia dell'infusione di DEX post-parto nella prevenzione del blues postpartum o dei sintomi depressivi postpartum (misurati dalla Edinburgh Postnatal Depression Scale -EPDS), ideazione autolesionista postpartum (ai giorni 7 e 42 postpartum), dolore sintomi e disturbi del sonno. Questo studio era uno studio clinico in doppio cieco randomizzato controllato con placebo, condotto presso l'ospedale universitario di cure terziarie in Cina. I soggetti (n = 600) erano donne sottoposte a taglio cesareo elettivo in anestesia spinale e hanno accettato l'analgesia endovenosa controllata dal paziente (PCIA). I partecipanti avevano almeno 18 anni di età e classe II secondo l'American Society of Anesthesiologists. I criteri di esclusione includevano storia di disturbo bipolare o psicotico; stato suicida; allergie agli agonisti a2-AR; abuso di droghe e/o alcol negli ultimi 6 mesi; e uso di un altro agonista a2-AR o antagonista a2-AR durante l'osservazione. Gli individui assegnati al gruppo DEX hanno ricevuto 0,5 µg/kg di DEX per via endovenosa dopo il parto, a una velocità di infusione di 0,375 ml/kg all'ora e un tempo di infusione di 20 minuti. Il gruppo di controllo ha ricevuto 0,125 ml/kg di soluzione fisiologica allo 0,9% per via endovenosa immediatamente dopo la somministrazione a una velocità di infusione di 0,375 ml/kg all'ora e un tempo di infusione di 20 minuti. Il protocollo PCIA per il gruppo di controllo consisteva in 150 µg di sufentanil diluiti a 150 ml e somministrati a una dose continua di 0,04 µg/kg all'ora e una dose in bolo di 2,0 µg, con un blocco di 8 minuti. Il protocollo PCIA del braccio DEX prevedeva 150 µg di sufentanil più 150 µg di DEX diluito a 150 ml, con la dose continua di sufentanil di 0,04 µg/kg all'ora e DEX di 0,04 µg/kg all'ora e una dose in bolo di 2 µg, con un blocco di 8 minuti. La pompa PCIA è stata fermata 48 ore dopo l'intervento. Tutti i partecipanti sono stati monitorati per la saturazione dell'ossigeno del polso, l'elettrocardiogramma e la pressione sanguigna non invasiva per 48 ore dopo l'intervento chirurgico. I partecipanti sono stati seguiti a 6, 24 e 48 ore per gli effetti collaterali e lo stato di sedazione, analgesia e sonno.

I sintomi depressivi prenatali e postnatali sono stati valutati con l'Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS), con un EPDS di 10 o superiore che indica la soglia per i sintomi depressivi prenatali. La qualità del sonno è stata valutata con l'Insomnia Severity Index (ISI). Dopo il parto, i sintomi depressivi EPDS e ISI sono stati notati telefonicamente da investigatori in cieco a 7 e 42 giorni dopo il parto. Se il partecipante non può essere contattato nei giorni 7 e 42, l'investigatore proverà a contattarlo nuovamente telefonicamente entro 2 giorni. Se il partecipante non era contattabile, veniva considerato perso al follow-up. La sedazione è stata valutata utilizzando i punteggi di sedazione di Ramsay, registrati a 6, 24 e 48 ore dopo l'intervento chirurgico. L'analgesia postoperatoria è stata valutata utilizzando la scala di valutazione numerica (NRS), registrata a 6, 24 e 48 ore dopo l'intervento. La qualità del sonno è stata valutata con l'ISI prima dell'intervento chirurgico e nei giorni 2, 7 e 42 dopo il parto. I risultati hanno mostrato una buona compliance, con 276 partecipanti su 300 (92%) nel gruppo di controllo e 281 su 300 (93,67%) nel gruppo DEX che hanno completato tutte le visite di follow-up. Non ci sono state differenze significative per quanto riguarda le caratteristiche demografiche o cliniche tra i due gruppi, inclusi punteggi depressivi prenatali significativi tra DEX e individui di controllo (27,8% vs 30,1%, P = 0,55).

L'incidenza di PDS (punteggio EDPS ≥ 10) nel gruppo di controllo e nel gruppo DEX era rispettivamente del 16,3% e del 5,7%, significativamente inferiore tra gli individui a cui era stato somministrato DEX (P <0,001). Il punteggio EPDS (media e deviazione standard) al giorno 7 postpartum (1,93 ± 3,36 vs 4,23± 4,37, p<0,001) e al giorno 42 postpartum (1,99± 3,18 vs 4,68 ± 4,78, p<0,001) nel gruppo DEX erano anche significativamente inferiori a quelli osservati nel gruppo di controllo. L'analisi di regressione logistica ha mostrato che lo stress durante la gravidanza, i sintomi depressivi prenatali, gli eventi di stress della vita e la violenza domestica erano fattori di rischio per la PDS. In particolare, l'analisi logistica ha mostrato che l'uso profilattico di DEX era un fattore protettivo contro gli odds ratio aggiustati per PDS (0,230; IC 95%: 0,104-0,510). I punteggi dell'analgesia postpartum a 24 e 48 ore dopo il parto all'interno del gruppo DEX erano significativamente inferiori a quelli del gruppo di controllo (P <0,001). Il punteggio del sonno (ISI) dopo il parto 48 ore nel gruppo DEX era significativamente migliore rispetto a quello del gruppo di controllo (P <0,001). Rispetto al gruppo di controllo, l'incidenza di ideazione autolesionista nel gruppo DEX è diminuita significativamente al giorno 7 dopo il parto (4,0% vs 1,1%, P = 0,03) e il giorno 42 (2,9% vs 0,4%, P = 0,04). Non è stata osservata alcuna differenza significativa nell'incidenza di nausea, vomito o vertigini tra il gruppo di controllo e il gruppo DEX (1,07% contro 1,45%, P = 0,98; 2,85% contro 4,23%, P = 0,34; 10,68 contro 11,27, P = 0,83). Ipotensione, bradicardia, ipossiemia e depressione respiratoria non sono state osservate in nessuno dei due gruppi a 48 ore dal parto.

L'impatto di DEX sui punteggi EPDS al giorno 42 ha mostrato una dimensione dell'effetto di D di Cohen = 0,6 (Yu et al., 2019). Questo studio sembra suggerire risultati promettenti per gli effetti profilattici del DEX contro l'emergere della depressione postpartum. Ge Huang et al., 2020 hanno riportato un caso di paziente con dolore da cancro resistente e malattia depressiva in comorbidità che è migliorato dal punto di vista dell'umore e del dolore dopo essere stato trattato con la co-somministrazione di DEX e morfina intratecale. La depressione è stata valutata mediante HAMD-6 prima e dopo 1 settimana, uno e tre mesi di aggiunta di DEX al regime. I risultati hanno mostrato cambiamenti positivi nei sintomi depressivi e nella qualità della vita nei successivi 3 mesi.

Nessuno studio fino ad oggi, tuttavia, ha esplorato l'efficacia di DEX per il trattamento di individui con un episodio attuale di MDD. Mettendo insieme tutti i dati preclinici e clinici esistenti (nonostante i loro limiti) e le note proprietà farmacologiche di DEX, riteniamo che potrebbe esserci un potenziale uso per DEX oltre al suo uso attuale per gestire l'agitazione e indurre la sedazione in ambienti di terapia intensiva, cioè sembra esserci una logica per un'ulteriore esplorazione dei presunti effetti antidepressivi rapidi di DEX. Le proprietà anti-agitazione di DEX potrebbero essere particolarmente utili per gli individui con depressione accompagnata da agitazione o con caratteristiche miste. Esiste anche la possibilità che DEX venga utilizzato come monoterapia quando è richiesta una rapida insorgenza d'azione, nonché come terapia alternativa e/o aggiuntiva per altri interventi ad azione rapida per MDD (ECT, rTMS).

Obiettivi e ipotesi L'obiettivo principale dello studio DEX-ECT è quello di esplorare l'effetto dell'aggiunta di DEX sul tasso di risposta in un campione di pazienti depressi sottoposti a ECT utilizzando un disegno RCT con l'ipotesi che l'aggiunta di DEX, rispetto all'aggiunta di placebo (trattamento salino) , somministrato prima dell'anestesia standard porterà a un tasso di risposta più elevato. Gli obiettivi secondari sono studiare il tasso di remissione, la tollerabilità e l'accettabilità del DEX aggiuntivo. Ipotizziamo che il braccio DEX mostrerà un tasso di remissione più elevato nei sintomi depressivi senza differenze statisticamente significative nel tasso di effetti collaterali durante e dopo l'ECT ​​tra i due bracci).

Progettazione e sede dello studio Uno studio di fattibilità randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo sarà condotto presso il Dipartimento di Psichiatria, Queens University, Canada, per un periodo di 6 settimane. I pazienti arruolati saranno randomizzati all'infusione di DEX (0,5 µg/kg/ora per 15 minuti) in aggiunta al braccio di trattamento con ECT o placebo in aggiunta (soluzione salina) aggiunta all'induzione dell'anestesia standard nei pazienti depressi a cui è stato prescritto l'ECT ​​utilizzando un programma di randomizzazione fisso che alloca i soggetti in un rapporto 1:1 tra due braccia. Sia i soggetti che i valutatori dei risultati saranno all'oscuro del braccio di trattamento a cui sono assegnati i partecipanti. Dato il principio di non maleficenza, il team di anestesisti sarà a conoscenza dell'allocazione del trattamento e, in caso di problemi di sicurezza, verranno informati anche i ricercatori.

Occultamento dell'allocazione, randomizzazione Tutti i partecipanti verranno assegnati in modo casuale al gruppo dexmedetomidina (gruppo Dex) o al gruppo di controllo (soluzione salina normale) utilizzando un numero casuale generato dal computer con un'allocazione 1:1. Un ricercatore indipendente, non coinvolto nella gestione clinica o nella raccolta dei dati, conserva i dati di allocazione. I dettagli dell'assegnazione verranno consegnati in una busta sigillata e opaca per consentire a pazienti e valutatori di rimanere ciechi rispetto all'assegnazione del gruppo. Prima dell'ECT, gli anestesisti che non parteciperanno all'analisi dei dati saranno informati sull'assegnazione e i relativi dati saranno raccolti durante l'ECT ​​da uno staff indipendente all'oscuro dell'assegnazione del trattamento. Il giorno di ogni trattamento l'anestesista. aprirà la confezione e preparerà l'iniezione lontano dal team ECT e dal paziente per mantenere l'accecamento. I pazienti riceveranno lo stesso farmaco di studio assegnato durante il loro corso di ECT. L'assegnazione non sarà rivelata fino al completamento dell'analisi statistica finale. La decisione finale di terminare l'ECT ​​spetterà al team clinico curante in consultazione con il paziente e il team locale di trattamento dell'ECT.

Le stime della potenza della dimensione del campione per i punteggi MADRS continui presuppongono un livello alfa a due code di 0,05. La stima della dimensione dell'effetto, d = 0,66 di Cohen per DEX sui punteggi dei sintomi della depressione post-partum è stata derivata da uno studio precedente (Yu et al, 2019). Un gruppo di 76 pazienti assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 (38 DEX contro 38 Placebo) fornirà l'80% di potenza per rilevare una differenza significativa nelle variazioni medie dei punteggi MADRS tra i due bracci dello studio. Poiché si tratta di uno studio di fattibilità, potrebbero essere accettabili 30 partecipanti per ogni braccio (Billingham, S.A., Whitehead, A.L., & Julious, S.A. (2013).