Studie bezpečnosti a účinnosti tislelizumabu v kombinaci s BCG u pacientů s HR-NMIBC (TACBIN-01) (TACBIN-01)

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí muži a ženy, 18-75 let ECOG PS 0-1
• Očekávaná délka života ≥ 1 rok
• Jakýkoli vysoce rizikový nesvalový invazivní uroteliální karcinom histologicky potvrzený definovaný na TURBT během 6 týdnů jako kterýkoli z následujících:
• T1 tumor a/nebo
• Vysoký stupeň (WHO 2004) a/nebo stupeň 3 (WHO1973) a/nebo
• Karcinom in situ (CIS)
• Během 6 týdnů před náborem podstoupil TURBT, aby odstranil veškeré resekovatelné onemocnění (zbytkové CIS přijatelné) a potvrdil absenci svalové invaze. ResagingTURBT je přijatelný, ale interval mezi dvěma TURBT je 2-6 týdnů;
• Nepřítomnost metastáz v pánvi, břiše nebo hrudníku, potvrzená negativní základní počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI) ne více než 3 m před první léčbou ve studii
• BCG-naivní definované jako:
• Selhání chemoterapie, ale naivní BCG: pacienti, kteří dostali alespoň šest z osmi indukčních dávek chemoterapie (včetně okamžité jednorázové instilace), mají vysoké riziko recidivy během 1 roku; ale nedostali BCG perfuzi do močového měchýře;
• Dosud neléčení: způsobilí pacienti, kteří dříve nedostali intravezikální chemoterapii nebo BCG, ale kteří dříve dostávali, ale ukončili chemoterapii nebo BCG více než 3 roky před vstupem do studie
• Přiměřená hematologická a orgánová funkce, jak je definována následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první dávkou:
• počet bílých krvinek (WBC) ≥ 3,0 × 109/l
• absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 109/l
• Počet krevních destiček ≥ 75 × 109/l
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Sérový albumin ≥ 30 g/l
• aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN)
• Sérový bilirubin ≤1,0 × ULN
• Parciální tromboplastinový čas (PTT)/protrombinový čas (PT) ≤1,5 ​​× ULN nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <1,7 × ULN
• Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec)
• Účastnice ve fertilním věku mají před náborem negativní těhotenský test v moči nebo séru. Žena nebo muž musí být ochotni používat vhodnou metodu antikoncepce během období léčby a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce tislelizumabu
• Pacient je ochoten a schopen podepsat písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

• Svalově invazivní, lokálně pokročilý neresekabilní karcinom, lymfatické uzliny pozitivní nebo metastatický uroteliální karcinom; předchozí nebo doprovázený uroteliálním karcinomem horních močových cest (UTUC)
• Ve velmi vysokém riziku NMIBC existují patologické varianty nebo neuroteliální složky rakoviny
• T1 high grade (HG/G3) v ​​kombinaci s uroteliálním karcinomem močové trubice prostaty

• Vzorky patologické tkáně s lymfovaskulární infiltrací nebo speciálním typem uroteliálního karcinomu po TURBT*

  *Speciální typy uroteliálního karcinomu: adenoidní diferenciace, skvamózní diferenciace, neuroendokrinní diferenciace, změny podobné plazmatickým buňkám a mikropapilární změny atd.

• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie imunitními kontrolními blokádami, včetně terapeutických protilátek anti-CD40, anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
• Po diagnóze HR NMIBC následovala indukční intravezikální chemoterapie, ale byla povolena okamžitá jednorázová instilace (do 24 hodin po operaci), než nebyly patologické výsledky jasné. Léčiva zahrnují mitomycin, pirarubicin, doxorubicin, epirubicin, CHPT nebo gemcitabin;
• Léčba protirakovinnou terapií včetně systémových imunostimulačních činidel (včetně, ale bez omezení na INF, IL-2any), chemoterapie, radiační terapie nebo hormonální terapie nebo jakéhokoli jiného zkoumaného činidla.
• Jakákoli nevyřešená toxicita (CTCAE stupeň 2 nebo vyšší) z předchozí protinádorové léčby.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev a tak dále.
• Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou. Použití inhalačních nebo nízkých dávek (např. ≤ 10 mg/den prednisonu) kortikosteroidů je povoleno.
• Známý HIV, aktivní infekce hepatitidou B nebo C nebo tuberkulóza.
• Infekce ≥ 3. stupně během 4 týdnů, včetně, ale bez omezení na ně, těžké infekce močových cest, těžké pneumonie, infekčních komplikací, bakteriémie, intravenózní antibiotická terapie nebo hospitalizovaní pacienti dostávající terapeutická perorální nebo IV antibiotika během 1 týdne před první dávkou nejsou způsobilí.
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.
• Alergie nebo přecitlivělost na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku tislelizumabu nebo BCG formulace
• Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 4 týdnů před první dávkou nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
• Pacienti, kteří mají některý z následujících srdečních stavů:
• Špatně kontrolovaný diabetes (po léčbě glykosylovaným hemoglobinem [HbA1c]> 8 %);
• Špatně kontrolovaný Vysoký krevní tlak hodnocený zkoušejícím (krevní tlak >160 mmHg/100 mmHg);
• Srdeční insuficience (včetně ejekční frakce levé komory [LVEF] < 50 %), infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, arytmie nebo nestabilní angina pectoris, kterou nelze dobře kontrolovat léky.
• Plicní embolie, chronická obstrukční plicní nemoc, intersticiální plicní onemocnění nebo klinicky významné abnormality testu funkce plic; další stavy, o kterých se ošetřující lékaři domnívají, že mohou ohrozit zdraví pacientů účastí v tomto klinickém hodnocení.
• Podání živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před první dávkou, během léčby nebo do 8 týdnů po poslední dávce tislelizumabu Poznámka: Sezónní vakcíny proti chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny a jsou povoleny.
• Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, in situ rakovina děložního čípku, rakovina prostaty bez známek progrese PSA nebo karcinom in situ, jako jsou následující: žaludku například prostata, děložní čípek, tlusté střevo, melanom nebo prsa.
• Máte duševní chorobu, omezení nebo neschopnost občanského chování a známou anamnézu zneužívání psychotropních drog. Může zvýšit riziko účasti ve výzkumu nebo narušit výsledky výzkumu a pacienty, o kterých se výzkumník domnívá, že nejsou vhodní pro účast v tomto výzkumu.