Sirolimus pro krvácení z nosu při HHT

Nejčastějším příznakem onemocnění dědičné hemoragické telangiektázie (HHT) je epistaxe. HHT je charakterizováno vaskulárními (cévními) malformacemi, kůže a sliznic nosu (teleangiektázie), gastrointestinálního traktu, mozku, plic a jater.

HHT je autozomálně dominantní onemocnění, které se vyskytuje přibližně u 1 z 5000 jedinců. Epistaxe postihuje 90 % dospělých s HHT, negativně ovlivňuje kvalitu života a často způsobuje anémii. Nedávné lokální terapeutické studie byly negativní a chirurgické terapie jsou invazivní a nabízejí pouze dočasný přínos v nejlepším případě. V současné době neexistují žádné vysoce účinné nebo schválené systémové terapie pro epistaxi související s HHT, ale jedná se o oblast aktivního výzkumu a vývoje. Existuje značné úsilí ve vývoji a identifikaci terapií, které se zaměřují na abnormální biologické ad mechanismy u HHT, včetně antiangiogenních terapií, jako je bevacizumab. Bevacizumab je však spojen s významnou toxicitou, je nákladný a podává se intravenózně.

Během několika posledních let se objevily značné nové důkazy o drahách zapojených do onemocnění HHT a souvisejících potenciálních terapeutických cílech, včetně dráhy mTOR. Důkazy naznačují, že patogeneze HHT silně závisí na přeaktivovaných drahách PI3K-Akt-mTOR a VEGFR2 v endoteliálních buňkách. Nedávno bylo oznámeno, že inhibitor mTOR, sirolimus, a inhibitor receptorové tyrozinkinázy, nintedanib, synergicky plně blokovaly a také zvrátily retinální AVM v BMP9/10 imunoblokovaném neonatálním myším modelu HHT. Následné nepublikované předběžné údaje ukázaly, že sirolimus byl účinnější než nintedanib při blokování anémie a krvácení u myší s indukovatelným ALK1 knockout HHT myší a podobně účinný jako kombinovaný sirolimus-nintedanib. Sirolimus jako takový může poskytnout terapeutický přínos pro pacienty s HHT. Studie na lidech prokázaly, že „nízkodávkovaný“ sirolimus je nízkorizikový a účinný jako léčba jiných vaskulárních anomálií.

Existuje naléhavá potřeba účinných terapií HHT a chronického krvácení spojeného s onemocněním. Předběžné údaje o buněčných a zvířecích modelech identifikovaly sirolimus jako potenciální novou cestu léčby HHT. Kromě toho je sirolimus zajímavým prostředkem, protože se podává perorálně a je k dispozici pro opětovné použití. Údaje z jiných syndromů vaskulárních malformací naznačují, že může být účinný v rozmezí „nízkých dávek“, čímž se sníží riziko toxicity, ale existuje pouze jedna publikovaná kazuistika použití sirolimu u pacienta s HHT. Tato pilotní studie fáze II poskytne údaje o bezpečnosti jako primární výsledek a sekundárně údaje o účinnosti, údaje o měření výsledku a biologické průzkumné údaje, aby podpořily plánování budoucí randomizované a placebem kontrolované klinické studie sirolimu pro epistaxi u pacientů s HHT.

Sirolimus byl identifikován jako potenciální cesta založená na terapii HHT. Preklinický výzkum naznačil, že patogeneze HHT je důsledkem hyperaktivní dráhy mTOR a VEGFR2. Bylo zjištěno, že sirolimus funguje jako inhibitor mTOR, aby zabránil účinkům hyperaktivního mTOR, který vede k arteriovenózním malformacím při HHT. Jedna klinická studie, která používala sirolimus k léčbě vaskulárních anomálií, zjistila, že sirolimus byl dobře tolerován a pro většinu účastníků studie působil jako účinná a bezpečná léčba.

Existují značné zkušenosti s používáním sirolimu u pacientů po transplantaci a rostoucí zkušenosti s používáním sirolimu u pacientů s vaskulárními anomáliemi. Tato pilotní studie posoudí bezpečnost a účinnost opakovaného perorálního sirolimu pro epistaxi u pacientů s HHT.

Předpokládá se, že perorální sirolimus (hladina v krvi 6-10 ng/ml) bude bezpečnou a účinnou terapií epistaxe u pacientů s HHT.