Sirolimus per sangue dal naso in HHT

Il sintomo più comune della teleangectasia emorragica ereditaria (HHT) è l'epistassi. L'HHT è caratterizzato da malformazioni vascolari (vasi sanguigni), della pelle e delle mucose del naso (teleangectasie), del tratto gastrointestinale, del cervello, del polmone e del fegato.

L'HHT è una malattia autosomica dominante che si riscontra in circa 1 individuo su 5000. L'epistassi colpisce il 90% degli adulti con HHT, influisce negativamente sulla qualità della vita e spesso causa anemia. Recenti studi terapeutici topici sono stati negativi e le terapie chirurgiche sono invasive e offrono solo benefici temporanei nella migliore delle ipotesi. Attualmente non esistono terapie sistemiche altamente efficaci o approvate per l'epistassi correlata all'HHT, ma questa è un'area di ricerca e sviluppo attivi. C'è molto da fare nello sviluppo e nell'identificazione di terapie che prendono di mira i meccanismi di annunci biologici anormali nell'HHT, comprese le terapie antiangiogeniche, come il bevacizumab. Bevacizumab, tuttavia, è associato a tossicità significativa, costoso e somministrato per via endovenosa.

Negli ultimi anni, ci sono state nuove prove considerevoli dei percorsi coinvolti nella malattia HHT e dei relativi potenziali bersagli terapeutici, incluso il percorso mTOR. L'evidenza suggerisce che la patogenesi dell'HHT si basa fortemente sulle vie PI3K-Akt-mTOR e VEGFR2 iperattivate nelle cellule endoteliali. È stato recentemente riportato che l'inibitore mTOR, sirolimus, e l'inibitore del recettore tirosin-chinasico, nintedanib, sinergicamente hanno completamente bloccato e anche invertito gli AVM retinici, nel modello murino neonatale immunobloccato BMP9/10 di HHT. Successivi dati preliminari non pubblicati hanno dimostrato che sirolimus era più efficace di nintedanib nel bloccare l'anemia e l'emorragia nei topi HHT knockout per ALK1 inducibile, e similmente efficace rispetto alla combinazione sirolimus-nintedanib. Pertanto, il sirolimus può fornire benefici terapeutici per i pazienti con HHT. Studi sull'uomo hanno dimostrato che il sirolimus "a basso dosaggio" è a basso rischio ed efficace come trattamento per altre anomalie vascolari.

Vi è un urgente bisogno di terapie efficaci per l'HHT e il sanguinamento cronico associato alla malattia. Dati preliminari su modelli cellulari e animali hanno identificato il sirolimus come una potenziale nuova terapia basata sul percorso nell'HHT. Inoltre, il sirolimus è un agente interessante, poiché viene somministrato per via orale ed è disponibile per il riutilizzo. I dati di altre sindromi da malformazioni vascolari suggeriscono che può essere efficace in un intervallo di "basse dosi", riducendo il rischio di tossicità, ma esiste solo un caso clinico pubblicato sull'uso di sirolimus in un paziente HHT. Questo studio pilota di fase II fornirà dati sulla sicurezza come esito primario e, secondariamente, dati sull'efficacia, dati sulla misurazione dell'esito e dati esplorativi biologici, per supportare la pianificazione di un futuro studio clinico randomizzato e controllato con placebo di sirolimus per l'epistassi nei pazienti con HHT.

Sirolimus è stato identificato come una potenziale terapia basata sul percorso per l'HHT. La ricerca preclinica ha suggerito che la patogenesi dell'HHT è il risultato di un percorso iperattivo di mTOR e VEGFR2. È stato scoperto che Sirolimus funziona come un inibitore di mTOR per prevenire gli effetti di mTOR iperattivo che si traduce in malformazioni artero-venose in un HHT. Uno studio clinico che ha utilizzato il sirolimus per trattare le anomalie vascolari, ha rilevato che il sirolimus era ben tollerato e ha agito come trattamento efficace e sicuro per la maggior parte dei partecipanti allo studio.

Esiste una notevole esperienza nell'uso del sirolimus nei pazienti post-trapianto e una crescente esperienza nell'uso del sirolimus nei pazienti con anomalie vascolari. Questo studio pilota valuterà la sicurezza e l'efficacia del riutilizzo del sirolimus orale, per l'epistassi nei pazienti con HHT.

Si ipotizza che il sirolimus orale (livello di valle nel sangue 6-10 ng/ml) sarà una terapia sicura ed efficace per l'epistassi nei pazienti con HHT.