Sirolimus til næseblod i HHT

Det mest almindelige symptom på den arvelige hæmoragiske telangiectasia (HHT) sygdom er næseblødning. HHT er karakteriseret ved vaskulære (blodkar) misdannelser, af hud og slimhinder i næse (telangiektasi), mave-tarmspor, hjerne, lunge og lever.

HHT er en autosomal dominant sygdom, som findes hos cirka 1 ud af 5000 individer. Epistaxis påvirker 90 % af voksne med HHT, påvirker livskvaliteten negativt og forårsager ofte anæmi. Nylige topiske terapeutiske forsøg har været negative, og kirurgiske terapier er invasive og giver i bedste fald kun midlertidig fordel. I øjeblikket er der ingen højeffektive eller godkendte systemiske terapier til HHT-relateret epistaxis, men dette er et område med aktiv forskning og udvikling. Der er betydelige muligheder for at udvikle og identificere terapier, der retter sig mod de unormale biologiske annoncemekanismer i HHT, herunder antiangiogene terapier, såsom bevacizumab. Bevacizumab er imidlertid forbundet med betydelig toksicitet, dyrt og administreret intravenøst.

I løbet af de sidste par år har der været betydelige nye beviser for de veje, der er involveret i HHT-sygdom og relaterede potentielle terapeutiske mål, herunder mTOR-vejen. Beviser tyder på, at HHT-patogenese er stærkt afhængig af overaktiverede PI3K-Akt-mTOR- og VEGFR2-veje i endotelceller. Det blev for nylig rapporteret, at mTOR-hæmmeren, sirolimus, og receptortyrosinkinase-hæmmeren, nintedanib, synergistisk fuldstændigt blokerede og også reverserede retinale AVM'er i den BMP9/10-immunblokerede neonatale musemodel af HHT. Efterfølgende upublicerede foreløbige data viste, at sirolimus var mere effektiv end nintedanib til at blokere anæmi og blødning hos inducerbare ALK1 knockout HHT-mus og tilsvarende effektiv som kombineret sirolimus-nintedanib. Som sådan kan sirolimus give terapeutisk fordel for HHT-patienter. Menneskelige undersøgelser har vist, at "lavdosis" sirolimus er lav risiko og effektiv som behandling for andre vaskulære anomalier.

Der er et presserende behov for effektive terapier for HHT og den kroniske blødning forbundet med sygdommen. Foreløbige cellulære og dyremodeldata har identificeret sirolimus som en potentiel ny pathway-baseret terapi i HHT. Derudover er sirolimus et interessant middel, da det gives oralt og er tilgængeligt til genbrug. Data fra andre vaskulære misdannelsessyndromer tyder på, at det kan være effektivt i et "lavdosis"-område, hvilket reducerer risikoen for toksicitet, men der er kun én offentliggjort case-rapport om brug af sirolimus hos en HHT-patient. Dette fase II-pilotstudie vil give sikkerhedsdata som det primære resultat, og sekundært effektdata, resultatmålingsdata og biologiske eksplorative data for at understøtte planlægningen af ​​et fremtidigt randomiseret og placebokontrolleret klinisk forsøg med sirolimus til epistaxis hos HHT-patienter.

Sirolimus er blevet identificeret som en potentiel pathway-baseret behandling for HHT. Præklinisk forskning har antydet, at patogenesen af ​​HHT er et resultat af overaktiv mTOR- og VEGFR2-vej. Sirolimus har vist sig at virke som en mTOR-hæmmer for at forhindre virkningerne af overaktiv mTOR, der resulterer i arteriovenøse misdannelser i en HHT. Et klinisk forsøg, der brugte sirolimus til at behandle vaskulære anomalier, viste, at sirolimus var godt tolereret og fungerede som en effektiv og sikker behandling for de fleste undersøgelsesdeltagere.

Der er betydelig erfaring med at bruge sirolimus hos post-transplantationspatienter og voksende erfaring med at bruge sirolimus hos patienter med vaskulære anomalier. Denne pilotundersøgelse vil vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​repurpose oral sirolimus til epistaxis hos patienter med HHT.

Det er en hypotese, at oral sirolimus (blodbundniveau 6-10ng/ml) vil være en sikker og effektiv terapi for næseblod hos HHT-patienter.