Pilotní studie „Window-3“ acalabrutinib plus rituximab s následnou terapií Brexucabtagene Autoleucel u pacientů s dříve neléčeným vysoce rizikovým lymfomem z plášťových buněk

Kritéria pro zařazení:

1. Potvrzená diagnóza lymfomu z plášťových buněk s pozitivitou CD20 (průtokem nebo IHC ve tkáni nebo v BM) a přítomností chromozomové translokace t(11;14), (q13;q32) a/nebo nadměrné exprese cyklinu D1 v biopsii tkáně (viz příloha I, poznámka pod čarou 10).
2. Nově diagnostikovaní vysoce rizikoví pacienti bez předchozí terapie MCL a jsou způsobilí k léčbě AR a CART buněčnou terapií.
3. Vysoce rizikové MCL (blastoidní/pleomorfní histologie, vysoká Ki-67 (≥50 %), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, FAT1, POT1, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 mutovaná nebo kterákoli z těchto mutací nebo více než 2 mutace s některé důkazy prognostického dopadu, komplexní karyotyp a/nebo Bulkyho nemoc > 5 cm, FISH pozitivní na TP53 nebo MYC z postižených tkání nebo TP53 a MYC pozitivní intenzita v lymfomových buňkách v postižených tkáních (pozitivní podle kritérií hem-path na MDACC), vysoká rizikové skóre MIPI (s Ki-67 %). Přítomnost některého nebo všech těchto funkcí by se kvalifikovala jako vysoce riziková. (K určení způsobilosti těchto pacientů nepoužijeme žádný test, který není schválen FDA nebo nemá certifikaci CLIA)
4. Pacienti, kteří mají nárok na terapii CAR T
5. Pacienti, kteří jsou ochotni a schopni se zúčastnit všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie, včetně polykání kapslí a tablet bez potíží.
6. Pochopte a dobrovolně podepište formulář informovaného souhlasu schválený IRB.
7. Věk ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
8. Dvourozměrné měřitelné onemocnění pomocí Chesonových kritérií z roku 2014 (Měřitelné onemocnění pomocí PET-CT skenu definované jako alespoň 1 léze, která měří ≥ 1,5 cm v jednom rozměru.) Postiženo pouze gastrointestinální nebo kostní dřeň nebo slezina (>20 cm), tito pacienti jsou přípustní, pokud splňují vysoce rizikové znaky.
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 1 nebo méně (viz Příloha IV).
10. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/mm3 a počet krevních destiček > 100 000/mm3 (Pacienti, kteří mají > 50 % infiltraci kostní dřeně nebo sleziny MCL, jsou způsobilí, pokud je jejich ANC ≥ 500/mm3 [povolený růstový faktor] nebo jejich krevní destičky hladina je rovna nebo >= než 30 000/mm3. Tito pacienti by měli být prodiskutováni buď s PI nebo Co-PI studie pro konečné schválení).
11. Sérový bilirubin <1,5 mg/dl a clearance Cr ≥ 50 ml/min podle Cockroft-Gaultova vzorce (příloha VIII), AST (SGOT) a ALT (SGPT) < 2,5 x horní hranice normálu nebo < 5 x horní hranice normálu, pokud jsou přítomny metastázy v játrech. Gilbertova choroba je povolena.

12. Ženy ve fertilním věku (WOBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči. WOBP a muži musí být ochotni používat vysoce účinné metody antikoncepce. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které jsou sexuálně aktivní, musí během léčby a 2 dny po poslední dávce acalabrutinibu a 12 měsíců po poslední dávce rituximabu a 6 měsíců po dokončení infuze CAR T používat vysoce účinné metody antikoncepce . Pacienti mužského pohlaví s těhotnou nebo netěhotnou partnerkou WOCBP by měli během léčby a 2 dny po poslední dávce acalabrutinibu a 1 měsíc po poslední dávce rituximabu a 6 měsíců po dokončení infuze CAR T používat bariérovou antikoncepci i když mají úspěšnou vazektomii. (viz příloha VII).

    ;

KRITÉRIA VYLOUČENÍ ČÁST 1:

1. Těhotné nebo kojící ženy.
2. Pacient, který dosáhne CR pouze na AR, bude vyřazen ze studie před CAR T a pacienti, kteří jsou primárně refrakterní na AR (žádná odpověď/progresivní onemocnění během prvních 4 měsíců AR
3. Obdrželi jakékoli hodnocené léčivo během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léčiva.
4. Současné život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu nebo ohrozit studii.
5. Známá infekce HIV.
6. Pacienti, kteří nesplňují vysoce rizikové znaky, jak je uvedeno výše. Sérologický stav hepatitidy B nebo C: subjekty, které jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), budou muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR) a musí být ochotni podstoupit DNA Testování PCR během studie bude způsobilé. Ti, kteří jsou HBsAg pozitivní nebo hepatitida B PCR pozitivní, budou vyloučeni. Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR, aby byly způsobilé. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni.
7. Předchozí malignita (nebo jakákoli jiná malignita vyžadující aktivní léčbu), s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku, in situ ca prostaty, in situ melanomu (> 5 mm okraje) nebo jiné rakoviny, z níž subjekt byla bez onemocnění po dobu ≥ 3 let nebo která neomezí přežití na < 3 roky.
8. Postižení centrálního nervového systému s lymfomem z plášťových buněk nebo s podezřením nebo potvrzenou progresivní multifokální leukoencefalopatií (PML). Zobrazování mozku magnetickou rezonancí (MRI), pokud je provedeno, ukazuje na lymfom centrálního nervového systému (CNS) nebo lumbální punkci s průtokovou cytometrií, pokud je provedena, s postižením CSF.
9. Anamnéza nebo přítomnost poruchy CNS, jako je záchvatová porucha, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění, edém mozku, syndrom zadní reverzibilní encefalopatie nebo jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS.
10. Aktivní krvácení, anamnéza krvácivé diatézy (jako je hemofilie nebo Von-Willebrandova choroba), jakákoliv anamnéza intrakraniálního krvácení nebo mrtvice během 6 měsíců od první dávky studovaného léku.
11. Nekontrolovaná AIHA (autoimunitní hemolytická anémie) nebo ITP (idiopatická trombocytopenická purpura).
12. Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo ulcerózní kolitida, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce nebo jakýkoli jiný gastrointestinální stav, který by mohl narušit absorpci a metabolismus acalabrutinibu.
13. Přítomnost gastrointestinálního vředu diagnostikovaného endoskopií během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku.
14. Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentním antagonistou vitaminu K, aktivní léčbu plicní embolie (PE)/hluboké žilní trombózy (DVT) a osoby s mechanickými srdečními chlopněmi.
15. Anamnéza symptomatické hluboké žilní trombózy (DVT) nebo plicní embolie vyžadující systémovou antikoagulaci během posledních 6 měsíců od zařazení do studie
16. Současné užívání kortikosteroidů v dávce > 20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně po dobu delší než 2 týdny.
17. Primární imunodeficience
18. Anamnéza potvrzeného autoimunitního onemocnění (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) vedoucí k poškození koncového orgánu nebo vyžadující systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během posledních 2 let. Revmatologická clearance nutná u pacientů se vzdálenou anamnézou autoimunitního onemocnění.
19. Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce připisovaná aminoglykosidům v anamnéze
20. Použití silných inhibitorů CYP3A během 1 týdne nebo silných induktorů CYP3A během 3 týdnů po první dávce studovaného léku je zakázáno.
21. Vyžaduje léčbu silnými inhibitory nebo induktory CYP3A (viz seznam v příloze VI).

22. Jakýkoli z následujících srdečních stavů:

    • Srdeční selhání třídy NYHA III a IV (příloha IX),
    • Aktivní/symptomatická ischemická choroba srdeční,
    • infarkt myokardu v předchozích 6 měsících,

    • Významné abnormality vedení, včetně, ale bez omezení na:

      • Blok levého svazku,
      • AV blokáda II. stupně II.
      • blok 3. stupně,
      • Prodloužení QT (QTc > 500 ms),
      • syndrom nemocného sinusu,
      • Ventrikulární tachykardie,
      • Symptomatická bradykardie (srdeční frekvence < 50 tepů/min),
      • Přetrvávající a nekontrolovaná fibrilace síní.
    • Nekontrolovaná hypertenze
    • hypotenze,
    • Točení hlavy a synkopa,
23. Akutní infekce vyžadující systémovou protiinfekční léčbu systémová antibiotika, antivirotika nebo antimykotika nebo včetně subjektů s pozitivní cytomegalovirovou [CMV] DNA polymerázovou řetězovou reakcí [PCR] během 14 dnů před zahájením léčby. Pacient, který vykazuje aktivní nekontrolovanou infekci pouze na AR, nebude vyloučen, ale bude čekat na adekvátní kontrolu infekce a poté dostane CAR T, pokud bude mít známky onemocnění.
24. Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 6 týdnů po první dávce studovaného léku.
25. Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol). Pacienti užívající inhibitory protonové pumpy, kteří přecházejí na antagonisty H2-receptorů (2 hodiny po acalabrutinibu/placebu) nebo antacida (2 hodiny před nebo 2 hodiny po acalabrutinibu/placebu). Vyhněte se současnému podávání s inhibitory protonové pumpy.
26. Jakýkoli jiný závažný zdravotní stav, včetně mimo jiné nekontrolovaného diabetes mellitus, CHOPN, selhání ledvin, psychiatrického onemocnění nebo sociálních okolností, které podle názoru zkoušejícího vystavují pacienta nepřijatelnému riziku a brání pacientovi podepsat formulář informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.
27. Známá anamnéza přecitlivělosti nebo anafylaxe na studovaný lék (léčiva), včetně aktivního produktu nebo pomocných složek.
28. Protrombinový čas (PT)/INR nebo aPTT (v nepřítomnosti lupus antikoagulans) >2x ULN.
29. Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii.
30. Má potíže nebo není schopen polykat perorální léky nebo má závažné gastrointestinální onemocnění, které by omezovalo absorpci perorálního léku.
31. Známá anamnéza přecitlivělosti nebo anafylaxe na studovaný lék (léčiva), včetně aktivního produktu nebo pomocných složek.
32. Velký chirurgický výkon do 28 dnů po první dávce studovaného léku. Poznámka: Pokud měl subjekt velký chirurgický zákrok, musí se před první dávkou studovaného léku adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence.