Uno studio pilota "Window-3" su Acalabrutinib più Rituximab seguito dalla terapia con Brexucabtagene Autoleucel in pazienti con linfoma mantellare ad alto rischio non precedentemente trattato

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi confermata di linfoma mantellare con positività CD20 (mediante flusso o IHC nel tessuto o nel BM) e presenza di traslocazione cromosomica t(11;14), (q13;q32) e/o sovraespressione della ciclina D1 nella biopsia tissutale (vedere Appendice I, nota 10).
2. Pazienti ad alto rischio di nuova diagnosi senza alcuna precedente terapia per MCL e idonei a ricevere terapia cellulare AR e CART.
3. MCL ad alto rischio (istologia blastoide/pleomorfo, alto Ki-67 (≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, FAT1, POT1, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 mutato o una qualsiasi di queste mutazioni o più di 2 mutazioni con qualche evidenza di impatto prognostico, cariotipo complesso e/o malattia Bulky > 5 cm, FISH positivo per TP53 o MYC dai tessuti coinvolti o intensità positiva per TP53 e MYC nelle cellule di linfoma nei tessuti coinvolti (positivo secondo i criteri dell'hem-path all'MDACC), alta punteggio MIPI di rischio (con Ki-67%). La presenza di una o di tutte queste caratteristiche si qualificherebbe come ad alto rischio. (Non utilizzeremo alcun test che non sia approvato dalla FDA o non certificato CLIA per determinare l'idoneità di questi pazienti)
4. Pazienti idonei a ricevere la terapia CAR T
5. Pazienti che sono disposti e in grado di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio, inclusa la deglutizione di capsule e compresse senza difficoltà.
6. Comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato approvato dall'IRB.
7. Età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato.
8. Malattia misurabile bidimensionale utilizzando i criteri Cheson 2014 (malattia misurabile mediante scansione PET-TC definita come almeno 1 lesione che misura ≥ 1,5 cm in un'unica dimensione.) Solo gastrointestinale o midollo osseo o milza coinvolti (>20 cm), questi pazienti sono ammissibili se presentano caratteristiche ad alto rischio.
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari o inferiore a 1 (vedere Appendice IV).
10. Una conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm3 e una conta piastrinica >100.000/mm3 (i pazienti che hanno >50% di infiltrazione del midollo osseo o della milza da parte del MCL sono idonei se la loro ANC è ≥ 500/mm3 [fattore di crescita consentito] o la loro conta piastrinica livello è uguale o >= a 30.000/mm3. Questi pazienti dovrebbero essere discussi con il PI o Co-PI dello studio per l'approvazione finale).
11. Bilirubina sierica <1,5 mg/dl e clearance Cr ≥ 50 mL/min secondo la formula di Cockroft-Gault (Appendice VIII), AST (SGOT) e ALT (SGPT) < 2,5 x limite superiore della norma o < 5 x limite superiore della norma se sono presenti metastasi epatiche. La malattia di Gilbert è consentita.

12. Le donne in età fertile (WOBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo. WOBP e maschi devono essere disposti a utilizzare metodi altamente efficaci di controllo delle nascite. Le donne in età fertile (WOCBP) sessualmente attive devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib e per 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab e 6 mesi dopo il completamento dell'infusione di CAR T . Per i pazienti di sesso maschile con una partner WOCBP incinta o non gravida, devono usare contraccettivi di barriera, durante il trattamento e per 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib e per 1 mese dopo l'ultima dose di rituximab e 6 mesi dopo il completamento dell'infusione di CAR T anche se hanno avuto una vasectomia di successo. (vedi Appendice VII).

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CRITERI DI ESCLUSIONE PARTE 1:

1. Donne incinte o che allattano.
2. I pazienti che raggiungono la CR solo con l'AR verranno esclusi dallo studio prima del CAR T e i pazienti che sono refrattari primari all'AR (nessuna risposta/malattia progressiva entro i primi 4 mesi dall'AR
3. - Ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più breve) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
4. Attuale malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio lo studio.
5. Infezione da HIV nota.
6. Pazienti che non soddisfano le caratteristiche ad alto rischio come sopra indicato. Stato sierologico dell'epatite B o C: i soggetti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc) e che sono negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa e devono essere disposti a sottoporsi a DNA Test PCR durante lo studio per essere ammissibili. Saranno esclusi coloro che sono HBsAg positivi o PCR positivi per l'epatite B. I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo per essere idonei. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C.
7. Precedente tumore maligno (o qualsiasi altro tumore maligno che richieda un trattamento attivo), ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, prostata in situ, melanoma in situ (margini > 5 mm) o altro tumore da cui il soggetto è stato libero da malattia per ≥ 3 anni o che non limiterà la sopravvivenza a < 3 anni.
8. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale con linfoma mantellare o con leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) sospetta o confermata. Risonanza magnetica per immagini (MRI) del cervello, se eseguita, che mostri evidenza di linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) o puntura lombare con citometria a flusso, se eseguita, con coinvolgimento del liquido cerebrospinale.
9. Anamnesi o presenza di disturbo del SNC, come disturbo convulsivo, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare, edema cerebrale, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC.
10. Sanguinamento attivo, storia di diatesi emorragica (come emofilia o malattia di Von-Willebrand), Qualsiasi storia di sanguinamento intracranico o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio.
11. AIHA incontrollata (anemia emolitica autoimmune) o ITP (porpora trombocitopenica idiopatica).
12. Sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa o qualsiasi altra condizione gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento e il metabolismo di acalabrutinib.
13. - Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
14. Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalente antagonista della vitamina K, trattamento attivo per embolia polmonare (EP)/trombosi venosa profonda (TVP) e persone con valvole cardiache meccaniche.
15. Storia di trombosi venosa profonda sintomatica (TVP) o embolia polmonare che richiede anticoagulazione sistemica negli ultimi 6 mesi dall'arruolamento
16. Uso concomitante di corticosteroidi a > 20 mg di prednisone o equivalente al giorno per più di 2 settimane.
17. Immunodeficienza primaria
18. Anamnesi di malattia autoimmune confermata (ad es. morbo di Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) che hanno provocato lesioni agli organi terminali o che hanno richiesto immunosoppressione sistemica/agenti modificanti la malattia sistemica negli ultimi 2 anni. Autorizzazione reumatologica richiesta per i pazienti con anamnesi remota di malattia autoimmune.
19. Anamnesi di grave, immediata reazione di ipersensibilità attribuita agli aminoglicosidi
20. È vietato l'uso di forti inibitori del CYP3A entro 1 settimana o di forti induttori del CYP3A entro 3 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
21. Richiede un trattamento con potenti inibitori o induttori del CYP3A (fare riferimento all'elenco nell'Appendice VI).

22. Una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache:

    • Insufficienza cardiaca di classe NYHA III e IV (Appendice IX),
    • Coronaropatia attiva/sintomatica,
    • Infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti,

    • Anomalie significative della conduzione, incluse ma non limitate a:

      • Blocco di branca sinistro,
      • blocco AV di 2° grado tipo II,
      • Blocco di 3° grado,
      • Prolungamento dell'intervallo QT (QTc > 500 msec),
      • Sindrome del seno malato,
      • Tachicardia ventricolare,
      • Bradicardia sintomatica (frequenza cardiaca < 50 bpm),
      • Fibrillazione atriale persistente e incontrollata.
    • Ipertensione incontrollata
    • Ipotensione,
    • Stordimento e sincope,
23. Infezione acuta che richiede un trattamento sistemico anti-infettivo antibiotici sistemici, antivirali o antimicotici, o inclusi soggetti con citomegalovirus [CMV] reazione a catena della DNA polimerasi [PCR] positiva entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia. I pazienti che presentano un'infezione attiva incontrollata solo con AR non saranno esclusi ma attenderanno un adeguato controllo dell'infezione e quindi riceveranno CAR T, purché abbiano evidenza di malattia.
24. - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 6 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
25. Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (p. es., omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). Pazienti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 (2 ore dopo acalabrutinib/placebo) o agli antiacidi (2 ore prima o 2 ore dopo acalabrutinib/placebo). Evitare la co-somministrazione con inibitori della pompa protonica.
26. Qualsiasi altra grave condizione medica inclusi, ma non limitati a, diabete mellito non controllato, BPCO, insufficienza renale, malattia psichiatrica o circostanze sociali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, espongano il paziente a un rischio inaccettabile e impedirebbero al paziente di firmare il modulo di consenso informato o rispettando le procedure di studio.
27. Storia nota di ipersensibilità o anafilassi ai farmaci in studio, incluso il prodotto attivo o componenti eccipienti.
28. Tempo di protrombina (PT)/INR o aPTT (in assenza di lupus anticoagulante) >2x ULN.
29. Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico.
30. Ha difficoltà o non è in grado di deglutire i farmaci per via orale o ha una malattia gastrointestinale significativa che limiterebbe l'assorbimento dei farmaci per via orale.
31. Storia nota di ipersensibilità o anafilassi ai farmaci in studio, incluso il prodotto attivo o componenti eccipienti.
32. Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanza dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.