En pilot "Window-3" undersøgelse af Acalabrutinib Plus Rituximab efterfulgt af Brexucabtagene Autoleucel terapi hos patienter med tidligere ubehandlet højrisiko mantelcellelymfom

Inklusionskriterier:

1. Bekræftet diagnose af mantelcellelymfom med CD20-positivitet (ved flow eller IHC i væv eller i BM) og tilstedeværelse af kromosomtranslokation t(11;14), (q13;q32) og/eller overekspression af cyclin D1 i vævsbiopsi (se appendiks I, fodnote 10).
2. Nydiagnosticeret højrisikopatient uden forudgående behandling for MCL og er berettiget til at modtage AR- og CART-celleterapi.
3. Højrisiko MCL (blastoid/pleomorf histologi, høj Ki-67 (≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, FAT1, POT1, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 muteret eller en af ​​disse mutationer eller mere end 2 mutationer med nogle tegn på prognostisk påvirkning, kompleks karyotype og/eller voluminøs sygdom > 5 cm, FISH positiv for TP53 eller MYC fra involveret væv eller TP53 og MYC positiv intensitet i lymfomceller i involverede væv (positiv ved hem-path kriterier ved MDACC), høj risiko MIPI-score (med Ki-67%). Tilstedeværelse af nogen eller alle disse funktioner vil kvalificere som høj risiko. (Vi vil ikke bruge nogen assay, som ikke er FDA-godkendt eller ikke CLIA-certificeret til at bestemme disse patienters berettigelse)
4. Patienter, der er berettiget til at modtage CAR T-terapi
5. Patienter, der er villige og i stand til at deltage i alle nødvendige evalueringer og procedurer i denne undersøgelsesprotokol, herunder at sluge kapsler og tabletter uden besvær.
6. Forstå og frivilligt underskrive en IRB-godkendt informeret samtykkeformular.
7. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
8. Bi-dimensionel målbar sygdom ved hjælp af Cheson-kriterierne fra 2014 (Målbar sygdom ved PET-CT-scanning defineret som mindst 1 læsion, der måler ≥ 1,5 cm i enkelt dimension.) Gastrointestinal eller knoglemarv eller milt er kun involveret (>20 cm), disse patienter er tilladte, hvis de opfylder højrisikotræk.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 1 eller mindre (se appendiks IV).
10. Et absolut neutrofiltal (ANC) > 1.000/mm3 og blodpladetal >100.000/mm3 (patienter, der har >50 % knoglemarvs- eller miltinfiltration med MCL er kvalificerede, hvis deres ANC er ≥ 500/mm3 [vækstfaktor tilladt] eller deres blodplader niveau er lig med eller >= end 30.000/mm3. Disse patienter bør diskuteres med enten PI eller Co-PI for undersøgelsen for endelig godkendelse).
11. Serumbilirubin <1,5 mg/dl og Cr-clearance ≥ 50 mL/min ved Cockroft-Gault Formel (tillæg VIII), AST (SGOT) og ALT (SGPT) < 2,5 x øvre normalgrænse eller < 5 x øvre normalgrænse, hvis levermetastaser er til stede. Gilberts sygdom er tilladt.

12. Kvinder i den fødedygtige alder (WOBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest. WOBP og mænd skal være villige til at bruge yderst effektive præventionsmetoder. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som er seksuelt aktive, skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under behandlingen og i 2 dage efter den sidste dosis acalabrutinib og i 12 måneder efter den sidste dosis rituximab og 6 måneder efter afslutningen af ​​CAR T-infusionen . For mandlige patienter med en gravid eller ikke-gravid WOCBP-partner, bør man bruge barriereprævention, under behandlingen og i 2 dage efter den sidste dosis af acalabrutinib og i 1 måned efter den sidste dosis af rituximab og 6 måneder efter afslutningen af ​​CAR T-infusionen selvom de har fået en vellykket vasektomi. (se bilag VII).

    ;

EXKLUSIONSKRITERIER DEL 1:

1. Gravide eller ammende kvinder.
2. Patient, der opnår CR på AR alene, vil blive taget fra studiet før CAR T og patienter, der er primært refraktære over for AR (ingen respons/progressiv sygdom inden for de første 4 måneder efter AR
3. Modtog ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
4. Aktuel livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter efterforskerens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller bringe undersøgelsen i fare.
5. Kendt HIV-infektion.
6. Patienter, der ikke opfylder højrisikofunktioner som angivet ovenfor. Hepatitis B eller C serologisk status: forsøgspersoner, der er hepatitis B kerne antistof (anti-HBc) positive og som er hepatitis B overflade antigen (HBsAg) negative, skal have en negativ polymerase kædereaktion (PCR) og skal være villige til at gennemgå DNA PCR-test under undersøgelsen for at være berettiget. De, der er HBsAg-positive eller hepatitis B PCR-positive, vil blive udelukket. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C-antistof, skal have et negativt PCR-resultat for at være berettiget. De, der er hepatitis C PCR-positive, vil blive udelukket.
7. Tidligere malignitet (eller enhver anden malignitet, der kræver aktiv behandling), bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft, in situ ca prostata, in situ melanom (> 5 mm marginer) eller anden cancer, hvorfra forsøgspersonen har været sygdomsfri i ≥ 3 år eller som ikke vil begrænse overlevelsen til < 3 år.
8. Centralnervesystemets involvering med mantelcellelymfom eller med mistanke om eller bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hjernen, hvis udført, viser tegn på centralnervesystem (CNS) lymfom eller lumbalpunktur med flowcytometri, hvis udført, med CSF-involvering.
9. Anamnese eller tilstedeværelse af CNS-lidelse, såsom krampeanfald, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom, cerebralt ødem, posteriort reversibelt encefalopati-syndrom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering.
10. Aktiv blødning, anamnese med blødende diatese (såsom hæmofili eller Von-Willebrands sygdom), enhver anamnese med intrakraniel blødning eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Ukontrolleret AIHA (autoimmun hæmolytisk anæmi) eller ITP (idiopatisk trombocytopenisk purpura).
12. Malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen eller colitis ulcerosa, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller enhver anden gastrointestinal tilstand, der kan interferere med absorptionen og metabolismen af ​​acalabrutinib.
13. Tilstedeværelse af et mave-tarmsår diagnosticeret ved endoskopi inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
14. Kræver antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonist, aktiv behandling af lungeemboli (PE)/dyb venetrombose (DVT) og personer med mekaniske hjerteklapper.
15. Anamnese med symptomatisk dyb venetrombose (DVT) eller lungeemboli, der kræver systemisk antikoagulering inden for de sidste 6 måneder efter indskrivning
16. Samtidig brug af kortikosteroider på > 20 mg prednison eller tilsvarende dagligt i mere end 2 uger.
17. Primær immundefekt
18. Anamnese med bekræftet autoimmun sygdom (f. Crohns sygdom, reumatoid arthritis, systemisk lupus), der resulterer i endeorganskade eller kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for de sidste 2 år. Reumatologisk clearance påkrævet for pts med fjern historie med autoimmun sygdom.
19. Anamnese med alvorlig, øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion tilskrevet aminoglykosider
20. Brugen af ​​stærke CYP3A-hæmmere inden for 1 uge eller stærke CYP3A-inducere inden for 3 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet er forbudt.
21. Kræver behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller inducere (se listen i bilag VI).

22. Enhver af følgende hjerterelaterede tilstande:

    • NYHA klasse III og IV hjertesvigt (bilag IX),
    • Aktiv/symptomatisk koronararteriesygdom,
    • Myokardieinfarkt i de foregående 6 måneder,

    • Væsentlige ledningsabnormaliteter, herunder men ikke begrænset til:

      • Venstre grenblok,
      • 2. grads AV-blok type II,
      • 3. grads blok,
      • QT-forlængelse (QTc > 500 msek),
      • Syg sinus syndrom,
      • Ventrikulær takykardi,
      • Symptomatisk bradykardi (puls < 50 slag/min)
      • Vedvarende og ukontrolleret atrieflimren.
    • Ukontrolleret hypertension
    • Hypotension,
    • Let hovedet og synkope,
23. Akut infektion, der kræver systemisk anti-infektionsbehandling systemiske antibiotika, antivirale eller antifungale midler, eller inklusive forsøgspersoner med positiv cytomegalovirus [CMV] DNA-polymerasekædereaktion [PCR] inden for 14 dage før påbegyndelse af behandlingen. Patienter, der udviser aktiv ukontrolleret infektion på AR alene, vil ikke blive udelukket, men ville afvente tilstrækkelig infektionskontrol og derefter få CAR T, så længe de har tegn på sygdom.
24. Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 6 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
25. Kræver behandling med protonpumpehæmmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Patienter, der får protonpumpehæmmere, som skifter til H2-receptorantagonister (2 timer efter acalabrutinib/placebo) eller antacida (2 timer før eller 2 timer efter acalabrutinib/placebo). Undgå samtidig administration med protonpumpehæmmere.
26. Enhver anden alvorlig medicinsk tilstand, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret diabetes mellitus, KOL, nyresvigt, psykiatrisk sygdom eller sociale forhold, der efter investigatorens mening sætter patienten i en uacceptabel risiko og ville forhindre patienten i at underskrive den informerede samtykkeerklæring eller at overholde undersøgelsesprocedurer.
27. Kendt historie med overfølsomhed eller anafylaksi for at studere lægemidler, herunder aktive produkt- eller hjælpestofkomponenter.
28. Protrombintid (PT)/INR eller aPTT (i fravær af lupus antikoagulant) >2x ULN.
29. Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg.
30. Har svært ved eller er ude af stand til at sluge oral medicin eller har betydelig gastrointestinal sygdom, der ville begrænse optagelsen af ​​oral medicin.
31. Kendt historie med overfølsomhed eller anafylaksi for at studere lægemidler, herunder aktive produkt- eller hjælpestofkomponenter.
32. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Hvis en forsøgsperson havde fået foretaget en større operation, skal vedkommende være kommet sig tilstrækkeligt over enhver toksicitet og/eller komplikationer fra interventionen før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.