Ultrakrátký kurz bedachilinu, klofaziminu, pyrazinamidu a delamanidu versus standardní terapie tuberkulózy citlivé na léky (PRESCIENT)

Kritéria pro zařazení:

• Získaný a podepsaný informovaný souhlas.
• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
• Plicní TBC diagnostikovaná pomocí Xpert MTB/RIF, Xpert MTB/RIF Ultra, Line Probe Assay (LPA) nebo mykobakteriální kultivace.
• Sputum pozitivní na acidorezistentní bacily (nejméně 1+ stupeň na stupnici WHO).
• Plicní TBC diagnostikovaná bez známé rezistence INH (pomocí LPA nebo Xpert MTB/XDR) a bez známé rezistence vůči RIF (buď pomocí LPA nebo Xpert). Všimněte si, že fenotypová DST pro rezistenci na INH bude provedena na screeningových kulturách (pomocí MGIT). Pokud výsledky základních molekulárních nebo fenotypových testů, které budou k dispozici po zařazení, odhalí rezistenci na INH nebo RIF, bude účastník ze studie pozdě vyloučen.
• Nově diagnostikovaná TBC a po vyléčení předchozí epizody TBC byli v anamnéze nejméně 6 měsíců neléčení.
• U účastníků žijících s HIV, počet CD4+ buněk ≥200 buněk/mm3, získaný během 30 dnů před vstupem do studie. Zápis účastníků žijících s HIV bude omezen na ne více než 20 % celkové studované populace.
• Účastníci žijící s HIV musí v současné době dostávat nebo plánovat zahájení ART v 8. týdnu studie nebo před ním.

• Laboratorní hodnoty při screeningu studie:

  • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3x horní hranice normálu (ULN)
  • Celkový bilirubin ≤ 2,5 x ULN
  • Kreatinin ≤2 x ULN
  • Draslík ≥3,5 mEq/l, ≤5,5 mEq/l
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥650/mm3
  • Hemoglobin ≥7,0 g/dl
  • Počet krevních destiček ≥50 000/mm3
• U žen s reprodukčním potenciálem negativní těhotenský test v séru nebo moči do 3 dnů před vstupem a ochotě používat účinnou antikoncepci po dobu trvání studie. Ženy, které nemají reprodukční potenciál, musí mít dokumentaci o menopauze, hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo bilaterální tubární ligaci. Mezi přijatelné formy antikoncepce patří: kondomy, nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém, cervikální čepice se spermicidem, bránice se spermicidem.

Kritéria vyloučení:

• Více než 3 dny léčby zaměřené proti aktivní TBC pro aktuální epizodu TBC před vstupem do studie.
• Současná mimoplicní TBC (např. neurologické, kosterní, abdominální nebo nodální), nezahrnující pleurální TBC, podle názoru výzkumného pracovníka v místě.
• Těhotné nebo kojící.
• Hmotnost <30 kg.
• Neschopnost užívat perorální léky.
• Současné nebo plánované užívání jakéhokoli léku, o kterém je známo, že závažně prodlužuje QTc interval, včetně mimo jiné: amiodaronu, amitriptylinu, chlorochinu, chlorpromazinu, cisapridu, disopyramidu, erthyromycinu, moxifloxacinu, prokainamidu, chinidinu nebo sotalolu.
• Současné nebo plánované užívání jednoho nebo více z následujících léků proti HIV: inhibitory HIV proteázy, HIV nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, elvitegravir/kobicistat nebo bictegravir.
• Současné nebo minulé užívání klofaziminu, bedachilinu nebo delamanidu.
• QTcF > 450 ms pro muže nebo > 470 ms pro ženy.
• Současný nebo v anamnéze známý osobní nebo rodinný syndrom dlouhého QT intervalu.
• Známá alergie/citlivost na složky studovaných léků na TBC nebo jejich formulaci.

Mikrobiologické potvrzení TBC citlivé na léky není v době zařazení vždy k dispozici. Zapsaní jedinci, u kterých se následně zjistí, že splňují některé z následujících kritérií, budou klasifikováni jako pozdní vyloučení a studijní léčba bude přerušena. Tito účastníci budou převedeni do běžné péče, ale budou požádáni, aby zůstali ve sledování studie kvůli hodnocení bezpečnosti.

A. Screening, základní studie a návštěva v 1. týdnu kultury sputa selhávají při růstu M. tuberculosis.

B. Rezistence na RIF nebo INH je detekována ze základních výsledků molekulárního nebo fenotypového testování, které jsou k dispozici po zařazení.