Multicentrická, otevřená, jednoramenná studie fáze 2 s nab-sirolimem u pacientů s dobře diferencovanými neuroendokrinními nádory (NET) gastrointestinálního traktu, plic nebo slinivky břišní, kteří nedostali předchozí léčbu inhibitory mTOR

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s funkčními nebo nefunkčními, dobře diferencovanými, lokálně pokročilými neresekovatelnými nebo metastatickými NET GI traktu, plic nebo slinivky břišní, kteří dostali 2 nebo méně předchozích linií léčby s výjimkou analogů somatostatinu

2. Pacienti s funkčními NET se mohou zapsat, pokud:

   1. pacient byl na stabilní dávce analogů somatostatinu po dobu ≥ 12 týdnů a
   2. pacient zaznamenal progresi onemocnění při stabilní dávce analogů somatostatinu
3. Pacienti musí mít 1 nebo více měřitelných cílových lézí podle RECIST v1.1
4. Věk: 18 let nebo starší
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 nebo Karnofsky Performance Status (KPS) ≥80

6. Přiměřená funkce jater:

   1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) (pokud není způsoben Gilbertovým syndromem nebo přisuzován jaterním metastázám, pak ≤ 3 × ULN)
   2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, pokud lze přičíst jaterním metastázám)
7. Přiměřená funkce ledvin: clearance kreatininu ≥30 ml/min, clearance kreatininu podle Cockcroft-Gault = ((140 let) × hmotnost[kg]) / (72 × sérový kreatinin [ml/min]) × 0,85, pokud jsou ženy.

8. Odpovídající hematologické parametry:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/l (podpora růstového faktoru povolena)
   2. Počet krevních destiček ≥100 000/mm^3 (100 × 10^9/l) (povolena transfuze a/nebo podpora růstovým faktorem)
   3. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (povolena transfuze a/nebo podpora růstovým faktorem)
9. Sérový triglycerid nalačno musí být ≤ 300 mg/dl; sérový cholesterol nalačno musí být nižší nebo roven 350 mg/dl
10. Minimálně 4 týdny od jakékoli větší operace, dokončení ozařování a adekvátní zotavení z akutní toxicity jakékoli předchozí terapie, včetně neuropatie, do stupně ≤1

11. Muž nebo netěhotná a nekojící žena:

    1. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce nebo abstinence bez přerušení od 28 dnů před zahájením studijní léčby po dobu 3 měsíců po poslední dávce studované medikace a musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru (beta lidský choriový gonadotropin [β-hCG]) při screeningu a souhlasit s průběžným těhotenským testováním v průběhu studie a po léčbě EOS. Druhá forma antikoncepce je nutná, i když měla podvázání vejcovodů.
    2. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma a musí praktikovat abstinenci nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku během účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Druhá forma antikoncepce je nutná, i když podstoupil úspěšnou vazektomii.
    3. Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu antikoncepce pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku 28 dní před zahájením studijní medikace po dobu 3 měsíců po poslední dávce studované medikace. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce trvání studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta.
12. Pacient nebo zákonný zástupce pacienta rozumí a podepisuje informovaný souhlas
13. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, laboratorní testy a další studijní postupy

14. Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze jsou způsobilí, pokud:

    1. Během 12 měsíců před zařazením do studie nedošlo k žádné oportunní infekci definující syndrom získané imunodeficience (AIDS).
    2. Pacient dostával antiretrovirový léčebný režim po dobu ≥ 4 týdnů a před zařazením do studie je virová zátěž HIV < 400 kopií/ml.
    3. Antiretrovirový terapeutický režim nezahrnuje silné inhibitory nebo induktory cytochromu (CYP)3A4

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitory mTOR včetně nab-sirolimu

   Poznámka: Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří již dříve podstoupili lokoregionální nebo jaterní terapii (radiofrekvenční nebo mikrovlnná ablace, transarteriální chemoembolizace atd.).

2. Pacienti s funkčními NET, kteří mají nekontrolované příznaky přisuzované hormonům a jiným vazoaktivním látkám vylučovaným nádorem
3. Pacienti s inaktivujícími změnami TSC1 nebo TSC2 (na základě tkáňového nebo tekutého NGS)
4. Závažná (stupeň ≥3) probíhající infekce vyžadující parenterální nebo perorální antiinfekční léčbu, buď probíhající nebo dokončená ≤7 dní před zařazením

5. Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast, včetně:

   1. Známé nebo suspektní mozkové metastázy
   2. Závažné srdeční onemocnění definované jako nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání NYHA třídy III nebo IV, infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před první léčbou ve studii, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění.

   3. Těžké plicní onemocnění definované jako difuzní kapacita pro oxid uhelnatý, která je ≤ 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace O2 ≤ 88 % v klidu na vzduchu v místnosti

      (Poznámka: Spirometrie a testy funkce plic se nemusí provádět, pokud to není klinicky indikováno.)

   4. Nezhoubná onemocnění, která jsou nekontrolovaná nebo jejichž kontrola může být ohrožena léčbou studijní terapií
   5. Anamnéza jiných zhoubných nádorů, než je právě léčená, pokud pacient není bez onemocnění déle než 5 let od diagnózy. Kontrolované nemelanomové rakoviny kůže, karcinom in situ děložního čípku, resekovaný náhodný karcinom prostaty, některé hematologické malignity nízkého stupně (např. chronická lymfocytární leukémie, folikulární lymfom atd.) nebo jiný adekvátně léčený karcinom in situ mohou být způsobilé po diskuse s lékařem.
   6. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg)
   7. Pacienti s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění a/nebo pneumonitidy nebo plicní hypertenze
   8. Aktivní infekce hepatitidou B a/nebo hepatitidou C a detekovatelná virová zátěž navzdory antivirové léčbě.
6. Požadované současné užívání léků se silnými interakcemi CYP3A4 (indukce nebo inhibice) by mělo být přerušeno (silné inhibitory zahrnují ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, erytromycin, klarithromycin, telithromycin; silné induktory zahrnují rifampin a rifabutin). Tyto přípravky musí být vysazeny před první dávkou nab-sirolimu.