Průzkumná klinická studie fáze I bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti injekce BST02 při léčbě lokálně pokročilého/metastatického karcinomu jater iniciovaná zkoušejícím

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18-75 let (včetně kritické hodnoty).
2. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným lokálně pokročilým / metastatickým karcinomem jater (včetně hepatocelulárního karcinomu, intrahepatálního karcinomu žlučovodu a metastatického karcinomu jater). Hepatocelulární karcinom (HCC) a cholangiokarcinom (BCLC) jsou buď stádium C, nebo stádium B, které není vhodné pro lokální léčbu/progresi lokální léčby podle Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). Metastatický karcinom jater není vhodný pro radikální chirurgickou léčbu dle TNM stadia primárního karcinomu.
3. U lokálně pokročilého karcinomu jater by doporučení měla doporučovat alespoň systémovou léčbu první linie (atrilizumab + bevacizumab, sindilizumab + analogy bevacizumabu; donafenib, renvastinib, sorafenib; FOLFOX4) po selhání (progrese onemocnění nebo intolerance), nebo jak určí zkoušející být nevhodné, nebo pacient odmítl podstoupit standardní léčbu doporučenou směrnicemi. U metastatického karcinomu jater je vyžadováno selhání (progrese onemocnění nebo intolerance) alespoň druholiniové léčby doporučené doporučenými postupy nebo nevhodná léčba stanovená zkoušejícím nebo odmítnutí standardní léčby.
4. Alespoň jedna operace bez ozařování nebo jiné lokální léčby během 28 dnů k odstranění nádorové léze s odhadovaným objemem léze alespoň 8 cm^3, kromě nekrotických oblastí, pro přípravu buněk BST02.
5. Po odběru vzorků existuje alespoň jedna měřitelná léze, která splňuje definici standardu RECIST 1.1, a intrahepatická cílová léze vyžaduje zobrazení zesílené arteriální fází.
6. Skóre východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) ≤1 skóre.
7. Child-Pugh skóre cirhózy ≤7 bodů.
8. Očekávaná doba přežití ≥3 měsíce.

9. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně při hodnocení provedeném během období screeningu (do 14 dnů před odběrem vzorků TIL), jak je definováno níže:

   • Krevní rutina: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/L, Počet krevních destiček (PLT) ≥90×10^9/L, Hemoglobin (Hemoglobin, ANC) ≥1,5×10^9/L HGB) ≥ 80 g/l (bez krevní transfuze nebo léčby erytropoetinem do 14 dnů).
   • Funkce jater: Hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≤5× horní hranice normálních hodnot (ULN), celkový bilirubin v séru (TBil) ≤1,5×ULN, pokud je diagnostikován Gilbertův syndrom: TBil≤3×ULN.
   • Koagulační funkce: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN, zatímco International Normalized Ratio, INR), Protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN.
   • Renální funkce: Sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec).
   • Vyšetření srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 % echokardiograficky; Žádné arytmie nevyžadující léčbu, Fridericia vzorce QT korekce (QTcF) ≤470 ms (QTcF se vypočítá pomocí Fridericiina vzorce, tj. QTcF = QT/ (RR^0,33), RR je standardizovaná hodnota srdeční frekvence, RR=60/ srdeční frekvence; Pokud je první kontrola abnormální, interval alespoň 5 minut, opakujte test dvakrát, použijte komplexní výsledek/průměrnou hodnotu pro posouzení shody);
   • Funkce plic: FEV1 procento předpokládané hodnoty (FEV1 %) ≥60 %.
10. Před odběrem vzorků nádoru se nežádoucí reakce způsobené předchozí léčbou vrátily na běžná kritéria hodnocení nežádoucích příhod (CTCAE) 5,0≤1 (s výjimkou alopecie, periferní neurotoxicity stupně 2 nebo nižšího a dalších toxicit, u kterých výzkumníci usoudili, že nemají žádné bezpečnostní riziko).
11. Souhlas s přijetím účinných antikoncepčních opatření do 6 měsíců od podpisu informovaného souhlasu s transfuzí buněk TIL (subjekty musí používat nelékovou antikoncepci).

12. Ti, kteří testu plně rozumí a dobrovolně podepíší informovaný souhlas a mohou dodržet návštěvu a související postupy stanovené v programu.

    -

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící ženy.
2. Subjekty s anamnézou těžké alergie na experimentální léky včetně, ale bez omezení, cyklofosfamidu, fludarabinu, IL-2 a injekčních složek TIL.
3. Pacienti s prodělanou nebo současnou jaterní encefalopatií, o nichž je známo, že mají jiné metastázy do centrálního nervového systému, které nejsou účinně kontrolovány léčbou nebo nejsou léčeni, s výjimkou těch, kteří byli léčeni a jejichž příznaky jsou stabilní, a kteří přerušili glukokortikoidní a antikonvulzivní léčbu ≥ 4 týdny před přípravnou přípravou.
4. V současné době existuje klinicky významný ascites, který je definován jako ascites s pozitivními známkami ascitu při fyzikálním vyšetření nebo vyžadující intervenční léčbu (lze zařadit pouze ty, kteří vykazují ascites na zobrazení bez intervence).
5. Podíl jater obsazených nádorem ≥ 50 % nebo ICG-R15 ≥ 30 %.
6. Transplantace orgánů, historie transplantace krvetvorných buněk;

7. Další závažné zdravotní stavy, které mohou omezovat účast účastníků ve studii, mimo jiné:

   • Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg po medikaci).
   • Špatně kontrolovaný diabetes: Hladiny glukózy v krvi nalačno zůstaly nad 11,1 mmol/l po standardní léčbě inzulínem.
   • Nestabilní kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění: nekontrolované městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu nebo nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců, perkutánní koronární intervence, akutní koronární syndrom, bypass koronární tepny; Cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, cerebrální embolie, hluboká žilní trombóza atd.
   • Špatně kontrolovaná onemocnění dýchacích cest: plicní embolie, chronická obstrukční plicní nemoc, intersticiální plicní onemocnění atd.
   • Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během studie: Subjekty s ekzémem, vitiligem, psoriázou, alopecií nebo Graveovou chorobou, které nebudou vyžadovat systémovou léčbu během příštích 2 let, další autoimunitní onemocnění, u kterých se neočekává opakování, a diabetes 1. typu vyžadující byla zařazena pouze substituční léčba inzulínem.
   • Máte aktivní infekci nebo aktivní tuberkulózní infekci, která vyžaduje systémovou léčbu.
   • Duševní onemocnění, jiné než mírná deprese.
8. HIV pozitivní nebo pozitivní na protilátky proti treponema pallidum; Pacienti s aktivní hepatitidou B nebo C; Aktivní hepatitida B je definována jako pozitivní protilátka proti hepatitidě B (HBcAb) nebo povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) s HBV-DNA < 2000 IU/ml. HBsAg pozitivní pacienti musí dostávat antivirovou léčbu podle „Pokynů k prevenci a léčbě chronické hepatitidy B 2019“; Aktivní hepatitida C byla definována jako HCV RNA vyšší než spodní hranice detekce.
9. Použití jakýchkoli imunosupresivních léků, jako jsou kortikosteroidy, během 4 týdnů před odběrem vzorků nádorové tkáně, nebo přítomnost koexistujících onemocnění, která výzkumník určil, vyžaduje použití imunosupresivních léků během studie. Je však povoleno použití fyziologických dávek kortikosteroidů (tj. ne více než 15 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních dávek jiných kortikosteroidů) a povoleno je použití kortikosteroidů pro inhalační, intranazální, topické nebo profylaktické použití alergií na kontrastní látky. .
10. Protinádorová terapie byla podána před předléčením, včetně anti-PD-1 / PD-L1 monoklonálních protilátek, cílených léků, chemoterapie, chirurgického zákroku atd., a vzdálenost posledního podání/léčby od předléčení byla kratší než 2 týdny. Nebo výše uvedené nežádoucí účinky související s léčbou, klasifikace CTCAE se nevrátí na stupeň 1 nebo stabilní.
11. Ti, kteří dostali živou vakcínu během 3 měsíců před screeningem nebo plánují dostat živou vakcínu během studie.
12. Ti, kteří podstoupili velkou operaci během 4 týdnů před screeningem nebo vyžadovali elektivní operaci během zkušebního období (kromě odběru vzorků TIL).
13. Pacienti, kteří měli chirurgické komplikace nebo opožděné hojení ran před předléčením a byli vyšetřovateli posouzeni jako vystavení zvýšenému riziku eluviace, terapie TIL, adjuvantní terapie IL-2 nebo infekce.
14. diagnostikována s jinými primárními malignitami během 5 let před screeningem, s výjimkou radikálního bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo radikální resekce karcinomu in situ.

15. Známé zneužívání alkoholu, drog nebo látek a další subjekty považované za nevhodné pro účast ve studii.

    -