Von Forschern initiierte explorative klinische Phase-I-Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der BST02-Injektion bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem/metastasiertem Leberkrebs

Einschlusskriterien:

1. Alter 18–75 Jahre (einschließlich des kritischen Wertes).
2. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem/metastasiertem Leberkrebs (einschließlich hepatozellulärem Karzinom, intrahepatischem Gallengangskarzinom und metastasiertem Leberkrebs). Hepatozelluläres Karzinom (HCC) und Cholangiokarzinom (BCLC) befinden sich entweder im Stadium C oder B und sind laut Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) nicht für eine lokale Behandlung/einen lokalen Behandlungsfortschritt geeignet. Metastasierter Leberkrebs ist je nach TNM-Stadium des Primärkrebses nicht für eine radikale chirurgische Behandlung geeignet.
3. Bei lokal fortgeschrittenem Leberkrebs sollten die Leitlinien zumindest eine systemische Erstlinientherapie (Atrilizumab + Bevacizumab, Sindilizumab + Bevacizumab-Analoga; Donafenib, Renvastinib, Sorafenib; FOLFOX4) nach Versagen (Fortschreiten der Krankheit oder Unverträglichkeit) oder nach Feststellung des Prüfarztes empfehlen ungeeignet sein oder der Patient weigerte sich, die in den Leitlinien empfohlene Standardbehandlung zu erhalten. Bei metastasiertem Leberkrebs ist das Versagen (Fortschreiten der Krankheit oder Unverträglichkeit) mindestens der in den Leitlinien empfohlenen Zweitlinienbehandlung oder eine vom Prüfarzt festgestellte unangemessene Behandlung oder die Ablehnung einer Standardbehandlung erforderlich.
4. Mindestens eine Operation ohne Bestrahlung oder andere lokale Behandlung innerhalb von 28 Tagen zur Entfernung der Tumorläsion mit einem geschätzten Läsionsvolumen von mindestens 8 cm^3, ausgenommen nekrotische Bereiche, zur Präparation von BST02-Zellen.
5. Nach der Probenahme gibt es mindestens eine messbare Läsion, die der Definition des RECIST 1.1-Standards entspricht, und die intrahepatische Zielläsion erfordert eine arterielle phasenverstärkte Bildgebung.
6. Die Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) erzielt einen Wert von ≤1.
7. Child-Pugh-Score der Zirrhose ≤7 Punkte.
8. Erwartete Überlebenszeit ≥3 Monate.

9. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion in der während des Screening-Zeitraums (innerhalb von 14 Tagen vor der TIL-Probenahme) durchgeführten Beurteilung, wie unten definiert:

   • Blutuntersuchung: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/L, Blutplättchenzahl (PLT) ≥90×10^9/L, Hämoglobin (Hämoglobin, ANC) ≥1,5×10^9/L HGB) ≥ 80 g/L (keine Bluttransfusion oder Erythropoetin-Behandlung innerhalb von 14 Tagen).
   • Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT)- und Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel ≤5× Obergrenze des Normalwerts (ULN), Serum-Gesamtbilirubin (TBil) ≤1,5×ULN, bei Diagnose eines Gilbert-Syndroms: TBil≤3×ULN.
   • Gerinnungsfunktion: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN, während International Normalized Ratio, INR), Prothrombinzeit (PT) ≤1,5×ULN.
   • Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel).
   • Herzfunktionsuntersuchung: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % durch Echokardiographie; Keine behandlungsbedürftigen Arrhythmien, Fridericia-QT-Korrekturformeln (QTcF) ≤470 ms (QTcF wird anhand der Formel von Fridericia berechnet, d. h. QTcF = QT/ (RR^0,33), RR ist der standardisierte Herzfrequenzwert, RR=60/Herzfrequenz; Wenn die erste Prüfung abnormal ist, beträgt das Intervall mindestens 5 Minuten, wiederholen Sie den Test zweimal und nehmen Sie das Gesamtergebnis/den Durchschnittswert, um die Konformität zu beurteilen.
   • Lungenfunktion: FEV1-Prozentsatz des vorhergesagten Werts (FEV1 %) ≥60 %.
10. Vor der Tumorprobenahme waren die durch die vorherige Behandlung verursachten Nebenwirkungen auf die Common Adverse Event Evaluation Criteria (CTCAE) von 5,0 ≤ 1 zurückgekehrt (mit Ausnahme von Alopezie, peripherer Neurotoxizität von Grad 2 oder niedriger und anderen Toxizitäten, die nach Einschätzung der Forscher nicht vorhanden waren). Sicherheitsrisiko).
11. Zustimmung zur Ergreifung wirksamer Verhütungsmaßnahmen innerhalb von 6 Monaten nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung zur TIL-Zelltransfusion (die Probanden müssen nichtmedikamentöse Verhütungsmaßnahmen anwenden).

12. Diejenigen, die den Test vollständig verstehen und freiwillig die Einverständniserklärung unterzeichnen und den Besuch und die damit verbundenen im Programm festgelegten Verfahren einhalten können.

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Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen.
2. Personen mit einer Vorgeschichte schwerer Allergien gegen die experimentellen Medikamente, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Fludarabin, IL-2 und TIL-Injektionskomponenten.
3. Patienten mit früherer oder aktueller hepatischer Enzephalopathie, von denen bekannt ist, dass sie andere Metastasen im Zentralnervensystem haben, die durch die Behandlung nicht wirksam kontrolliert werden können oder unbehandelt sind, mit Ausnahme derjenigen, die behandelt wurden und deren Symptome stabil sind und die die Glukokortikoid- und Antikonvulsiva-Therapie ≥ 4 Wochen vor der Präkonditionierung abbrechen.
4. Derzeit gibt es klinisch signifikanten Aszites, der als Aszites mit positiven Anzeichen von Aszites bei der körperlichen Untersuchung definiert ist oder eine interventionelle Behandlung erfordert (nur diejenigen, die auf der Bildgebung ohne Intervention Aszites zeigen, können eingeschlossen werden).
5. Der Anteil der vom Tumor besetzten Leber beträgt ≥ 50 % oder ICG-R15 ≥ 30 %.
6. Organtransplantation, Vorgeschichte einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation;

7. Andere schwerwiegende Erkrankungen, die die Teilnahme der Teilnehmer an der Studie einschränken können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg nach Medikamenteneinnahme).
   • Schlecht kontrollierter Diabetes: Der Nüchternblutzuckerspiegel blieb nach der Standard-Insulinbehandlung über 11,1 mmol/L.
   • Instabile kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen: unkontrollierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate, perkutane Koronarintervention, akutes Koronarsyndrom, Koronararterien-Bypass-Transplantation; Zerebrovaskulärer Unfall, vorübergehender ischämischer Anfall, Gehirnembolie, tiefe Venenthrombose usw.
   • Schlecht kontrollierte Atemwegserkrankungen: Lungenembolie, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung usw.
   • Aktive Autoimmunerkrankungen, die während der Studie eine systemische Behandlung erfordern: Patienten mit Ekzemen, Vitiligo, Psoriasis, Alopezie oder Morbus Basedow, die innerhalb der nächsten 2 Jahre keine systemische Behandlung benötigen, andere Autoimmunerkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten zu erwarten ist, und Typ-1-Diabetes, die eine systemische Behandlung erfordern Es wurden nur Patienten mit Insulinersatztherapie eingeschlossen.
   • Sie haben eine aktive Infektion oder eine aktive Tuberkulose-Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert.
   • Geisteskrankheit, außer einer leichten Depression.
8. HIV-positiv oder Treponema-pallidum-Antikörper-positiv; Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C; Aktive Hepatitis B ist definiert als positiver Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) mit HBV-DNA < 2000 IE/ml. HBsAg-positive Patienten müssen eine antivirale Behandlung gemäß den „Chronic Hepatitis B Prevention and Treatment Guidelines 2019“ erhalten; Aktive Hepatitis C wurde als HCV-RNA oberhalb der unteren Nachweisgrenze definiert.
9. Die Verwendung von immunsuppressiven Arzneimitteln, wie z. B. Kortikosteroiden, in den 4 Wochen vor der Tumorgewebeentnahme oder das Vorliegen gleichzeitig bestehender Krankheiten, die der Prüfer feststellte, erforderten die Verwendung von immunsuppressiven Arzneimitteln während der Studie. Allerdings ist die Verwendung von Kortikosteroiden in physiologischen Dosen (d. h. nicht mehr als 15 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide) zulässig, und die Verwendung von Kortikosteroiden zur Inhalation, intranasalen, topischen oder prophylaktischen Anwendung von Kontrastmittelallergien ist zulässig .
10. Vor der Vorbehandlung wurde eine Antitumortherapie durchgeführt, einschließlich monoklonaler Anti-PD-1/PD-L1-Antikörper, zielgerichteter Medikamente, Chemotherapie, Operation usw., und der letzte Verabreichungs-/Behandlungsabstand von der Vorbehandlung betrug weniger als 2 Wochen. Oder die oben genannten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse, die CTCAE-Klassifizierung kehrt nicht auf Grad 1 oder stabil zurück.
11. Diejenigen, die innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening einen Lebendimpfstoff erhalten haben oder planen, während der Studie einen Lebendimpfstoff zu erhalten.
12. Diejenigen, die sich innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening einer größeren Operation unterzogen hatten oder während des Testzeitraums eine elektive Operation benötigten (außer TIL-Probenahme).
13. Patienten, bei denen vor der Vorbehandlung chirurgische Komplikationen oder eine verzögerte Wundheilung auftraten und bei denen nach Einschätzung der Prüfärzte ein erhöhtes Risiko für eine Ausblutung, eine TIL-Therapie, eine adjuvante IL-2-Therapie oder eine Infektion besteht.
14. bei denen innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening andere primäre bösartige Erkrankungen diagnostiziert wurden, ausgenommen radikales Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut und/oder radikale Resektion eines Karzinoms in situ.

15. Bekannter Alkohol-, Drogen- oder Drogenmissbrauch sowie andere Probanden, die für die Teilnahme an der Studie als ungeeignet erachtet werden.

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