Studio clinico esplorativo di fase I avviato dallo sperimentatore sulla sicurezza, tollerabilità ed efficacia dell'iniezione di BST02 nel trattamento del cancro al fegato localmente avanzato/metastatico

Criterio di inclusione:

1. Età 18-75 anni (compreso il valore critico).
2. Pazienti con cancro al fegato localmente avanzato/metastatico confermato istologicamente o citologicamente (inclusi carcinoma epatocellulare, carcinoma del dotto biliare intraepatico e cancro al fegato metastatico). Il carcinoma epatocellulare (HCC) e il colangiocarcinoma (BCLC) sono di stadio C o di stadio B non adatti al trattamento locale/progressione del trattamento locale secondo la Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). Il cancro del fegato metastatico non è adatto per il trattamento chirurgico radicale a seconda dello stadio TNM del cancro primario.
3. Per il cancro al fegato localmente avanzato, le linee guida dovrebbero raccomandare almeno la terapia sistemica di prima linea (atrilizumab + bevacizumab, sindilizumab + analoghi di bevacizumab; Donafenib, Renvastinib, sorafenib; FOLFOX4) dopo il fallimento (progressione della malattia o intolleranza), o come stabilito dallo sperimentatore per essere inadatto, oppure il paziente ha rifiutato di ricevere il trattamento standard raccomandato dalle linee guida. Per il cancro epatico metastatico, è necessario il fallimento (progressione della malattia o intolleranza) almeno del trattamento di seconda linea raccomandato dalle linee guida, o un trattamento inappropriato determinato dallo sperimentatore, o il rifiuto del trattamento standard.
4. Almeno un intervento senza radiazioni o altro trattamento locale entro 28 giorni per rimuovere la lesione tumorale con un volume stimato della lesione di almeno 8 cm^3, escluse le aree necrotiche, per la preparazione delle cellule BST02.
5. Esiste almeno una lesione misurabile dopo il campionamento che soddisfa la definizione dello standard RECIST 1.1 e la lesione target intraepatica richiede l'imaging avanzato della fase arteriosa.
6. Il punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) è ≤1.
7. Punteggio Child-Pugh della cirrosi ≤7 punti.
8. Tempo di sopravvivenza previsto ≥ 3 mesi.

9. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo nella valutazione condotta durante il periodo di screening (entro 14 giorni prima del campionamento TIL), come definito di seguito:

   • Routine ematica: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/l, conta piastrinica (PLT) ≥ 90 × 10 ^ 9/l, emoglobina (emoglobina, ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/l HGB) ≥ 80 g/L (nessuna trasfusione di sangue o trattamento con eritropoietina entro 14 giorni).
   • Funzionalità epatica: livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤5 volte il limite superiore del valore normale (ULN), bilirubina totale sierica (TBil) ≤1,5×ULN, se diagnosticata la sindrome di Gilbert: TBil≤3×ULN.
   • Funzione di coagulazione: tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN, mentre rapporto internazionale normalizzato, INR), tempo di protrombina (PT) ≤1,5×ULN.
   • Funzione renale: creatinina sierica (Cr) ≤1,5×ULN o clearance della creatinina (Ccr) ≥60 ml/min (formula di Cockcroft-Gault).
   • Esame della funzionalità cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% mediante ecocardiografia; Nessuna aritmia che richieda trattamento, formule di correzione QT di Fridericia (QTcF) ≤470 ms (QTcF viene calcolato utilizzando la formula di Fridericia, ovvero QTcF = QT/ (RR^0,33), RR è il valore della frequenza cardiaca standardizzata, RR=60/frequenza cardiaca; Se il primo controllo risulta anomalo, dopo un intervallo di almeno 5 minuti, ripetere il test due volte, prendere il risultato complessivo/valore medio per giudicare la conformità);
   • Funzione polmonare: percentuale FEV1 del valore teorico (FEV1%) ≥60%.
10. Prima del campionamento del tumore, le reazioni avverse causate dal trattamento precedente erano rientrate nei criteri comuni di valutazione degli eventi avversi (CTCAE) 5,0 ≤ 1 (ad eccezione di alopecia, neurotossicità periferica di grado 2 o inferiore e altre tossicità che i ricercatori ritenevano non avere rischio per la sicurezza).
11. Consenso ad adottare misure contraccettive efficaci entro 6 mesi dalla firma del consenso informato alla trasfusione di cellule TIL (i soggetti devono utilizzare misure contraccettive non farmacologiche).

12. Coloro che comprendono appieno il test firmano volontariamente il consenso informato e possono attenersi alla visita e alle relative procedure previste dal programma.

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Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento.
2. Soggetti con una storia di grave allergia ai farmaci sperimentali inclusi, ma non limitati a, ciclofosfamide, fludarabina, IL-2 e componenti iniettabili TIL.
3. Pazienti con encefalopatia epatica pregressa o attuale, noti per avere altre metastasi del sistema nervoso centrale non efficacemente controllate dal trattamento o non trattate, ad eccezione di quelli che sono stati trattati e i cui sintomi sono stabili e che interrompono la terapia con glucocorticoidi e anticonvulsivanti ≥ 4 settimane prima del precondizionamento.
4. Attualmente esiste un'ascite clinicamente significativa, definita come ascite con segni positivi di ascite all'esame fisico o che richiede un trattamento di intervento (possono essere inclusi solo coloro che mostrano ascite all'imaging senza intervento).
5. La percentuale di fegato occupato dal tumore ≥50% o ICG-R15≥30%.
6. Trapianto d'organo, storia del trapianto di cellule staminali emopoietiche;

7. Altre condizioni mediche gravi che potrebbero limitare la partecipazione dei partecipanti allo studio, incluse ma non limitate a:

   • Ipertensione scarsamente controllata (pressione sanguigna sistolica ≥ 160 mmHg o pressione sanguigna diastolica ≥ 100 mmHg dopo il trattamento).
   • Diabete scarsamente controllato: i livelli di glucosio nel sangue a digiuno sono rimasti al di sopra di 11,1 mmol/L dopo il trattamento con insulina standard.
   • Malattie cardiovascolari e cerebrovascolari instabili: insufficienza cardiaca congestizia non controllata, infarto miocardico o aritmia instabile o angina instabile negli ultimi 6 mesi, intervento coronarico percutaneo, sindrome coronarica acuta, bypass aortocoronarico; Accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, embolia cerebrale, trombosi venosa profonda, ecc.
   • Malattie respiratorie scarsamente controllate: embolia polmonare, broncopneumopatia cronica ostruttiva, malattia polmonare interstiziale, ecc.
   • Malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico durante lo studio: Soggetti con eczema, vitiligine, psoriasi, alopecia o morbo di Graves che non richiederanno un trattamento sistemico entro i prossimi 2 anni, altre malattie autoimmuni di cui non è prevista la recidiva e diabete di tipo 1 che richiede sono stati arruolati solo i pazienti con terapia sostitutiva con insulina.
   • Avere un'infezione attiva o un'infezione tubercolare attiva che richiede un trattamento sistemico.
   • Malattia mentale, diversa dalla depressione lieve.
8. Positivo all'HIV o positivo agli anticorpi del treponema pallidum; Pazienti con epatite B o C attiva; L'epatite B attiva è definita come anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) o antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo con HBV-DNA < 2000 UI/ml. I pazienti HBsAg positivi devono ricevere un trattamento antivirale secondo le “Linee guida per la prevenzione e il trattamento dell’epatite cronica B 2019”; L'epatite C attiva è stata definita come HCV RNA superiore al limite inferiore di rilevamento.
9. Uso di farmaci immunosoppressori, come corticosteroidi, nelle 4 settimane precedenti il ​​campionamento del tessuto tumorale o presenza di malattie coesistenti che, secondo quanto stabilito dallo sperimentatore, richiedevano l'uso di farmaci immunosoppressori durante lo studio. Tuttavia, è consentito l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi (ovvero, non più di 15 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi) ed è consentito l'uso di corticosteroidi per inalazione, uso intranasale, topico o profilattico delle allergie ai mezzi di contrasto. .
10. Prima del pretrattamento è stata ricevuta una terapia antitumorale, comprendente anticorpi monoclonali anti-PD-1/PD-L1, farmaci mirati, chemioterapia, intervento chirurgico, ecc., e la distanza dell'ultima somministrazione/trattamento dal pretrattamento era inferiore a 2 settimane. O gli eventi avversi correlati al trattamento di cui sopra, la classificazione CTCAE non ritorna al grado 1 o stabile.
11. Coloro che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 3 mesi prima dello screening o pianificano di ricevere un vaccino vivo durante la sperimentazione.
12. Coloro che erano stati sottoposti a un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dello screening o avevano richiesto un intervento chirurgico elettivo durante il periodo di studio (eccetto il campionamento TIL).
13. Pazienti che hanno avuto complicazioni chirurgiche o ritardata guarigione della ferita prima del pretrattamento e che sono stati giudicati dai ricercatori a maggior rischio di eluviazione, terapia TIL, terapia adiuvante con IL-2 o infezione.
14. diagnosticati con altri tumori maligni primari entro 5 anni prima dello screening, esclusi il carcinoma basocellulare radicale della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle e/o la resezione radicale del carcinoma in situ.

15. Noto abuso di alcol, droghe o sostanze e altri soggetti ritenuti non idonei alla partecipazione allo studio.

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