Studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti cetuximabu v kombinaci s Encorafenibem plus Binimetinib jako indukční léčba u mutovaného MSS BRAF V600E zpočátku resekabilní nebo potenciálně resekabilní pokročilý kolorektální karcinom (CEBBRA)

Kritéria pro zařazení:

• 1. Účastníci mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥18 let v době informovaného souhlasu. 2. Schopný dát podepsaný informovaný souhlas/souhlas. 3. Účastníci, kteří jsou ochotni a schopni dodržet všechny plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, úvahy o životním stylu a další studijní postupy.

  4. Účastníci s histologicky nebo cytologicky potvrzeným kolorektálním adenokarcinomem.

  5. Přítomnost mutace BRAF V600E potvrzená podle standardní péče podle mezinárodních směrnic kdykoli před screeningem.

  6. Mikrosatelitně stabilní (MSS) nebo Mismatch-Repair proficient (pMMR) potvrzení onemocnění hodnocené lokální PCR nebo imunohistochemií (IHC).

  7. Účastníci s CRC, kteří splňují jedno z těchto kritérií:

  1. Lokálně pokročilý kolorektální karcinom s původně neresekabilním, ale potenciálně resekabilním onemocněním podle místní Multidisciplinary Tumor Board (MTB).
  2. Oligometastatický kolorektální karcinom (možná místa metastáz: játra, plíce, lymfatické uzliny a pobřišnice) s:

  i. Iniciálně resekabilní onemocnění dle lokálního MTB nebo ii. Zpočátku neresekovatelné, ale potenciálně resekovatelné onemocnění podle lokální MTB c. Kolorektální karcinom stadia II-IV léčený předchozí neoadjuvantní a/nebo adjuvantní chemoterapií, pro R0, pokud je kratší doba od resekce nebo od ukončení adjuvantní léčby do relapsu kolorektálního karcinomu (možná místa metastáz: játra, plíce, lymfa uzlin a pobřišnice) je delší než 6 měsíců. Tento relaps (lokoregionální a/nebo systémový) by měl být zpočátku resekabilní nebo zpočátku neresekovatelný, ale potenciálně resekabilní onemocnění podle místního MTB 8. ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. 9. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle hodnocení zkoušejícího podle RECIST v1 .1.

  10. Přiměřená funkce kostní dřeně charakterizovaná při screeningu:

  1. ANC ≥1,5 × 109/L
  2. Krevní destičky ≥100 × 109/l
  3. Hemoglobin ≥9,0 g/dl (s krevní transfuzí nebo bez ní). 11. Přiměřená funkce jater a ledvin při screeningu charakterizovaná následujícím:

  1. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN. Poznámka 1: Celkový bilirubin >1,5 x ULN je povolen, pokud přímý (konjugovaný) ≤ 1,5 x ULN a nepřímý (nekonjugovaný) bilirubin je ≤ 4,25 x ULN.

     Poznámka 2: Účastníci s hyperbilirubinémií z jiné než jaterní příčiny (např. hemolýza, hematom) mohou být zapsáni po projednání a dohodě s lékařem.

  2. ALT a AST ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz.

  3. Adekvátní renální funkce definovaná odhadovanou clearance kreatininu ≥50 ml/min podle Cockcroft Gaultova vzorce nebo 24hodinovým sběrem moči pro clearance kreatininu nebo podle místní standardní institucionální metody.

     12. Schopný polykat, uchovávat a absorbovat perorální léky.

     Kritéria vyloučení:

• 1. Jakýkoli zdravotní nebo psychiatrický stav včetně nedávných (během minulého roku) nebo současných sebevražedných myšlenek/chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko účasti ve studii nebo podle úsudku zkoušejícího učinit účastníka nevhodným pro studii.

  2. Leptomeningeální onemocnění nebo mozkové metastázy. 3. Anamnéza chronického zánětlivého onemocnění střev vyžadujícího lékařskou intervenci (imunomodulační nebo imunosupresivní léky nebo chirurgický zákrok) ≤ 12 měsíců před zahájením studijní léčby.

  4. Známý RAS-mutantní kolorektální adenokarcinom. 5. Zhoršená gastrointestinální funkce (např. nekontrolovaná nauzea, zvracení nebo průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva) nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci perorálního studijního zásahu nebo nedávné změny ve funkci střev, které naznačují současnou nebo hrozící obstrukci střev.

  6. Klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

  1. Akutní infarkt myokardu, akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie, koronární angioplastiky nebo stentování) v anamnéze ≤ 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
  2. Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (New York Heart Association stupeň ≥2).
  3. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných srdečních arytmií (včetně nekontrolované fibrilace síní nebo nekontrolované paroxysmální supraventrikulární tachykardie).

  4. Tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody v anamnéze ≤ 12 týdnů před zahájením studijní léčby. Příklady zahrnují přechodné ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, hemodynamicky významnou (tj. masivní nebo submasivní) hlubokou žilní trombózu nebo plicní embolii.

     Poznámka 1: Účastníci s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií, které nevedou k hemodynamické nestabilitě, se mohou zapsat, pokud užívali stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 4 týdnů.

     Poznámka 2: Mohou být zapsáni účastníci s tromboembolickými příhodami souvisejícími se zavedenými katetry (včetně PICC linek) nebo jinými postupy.

  5. Trojitý průměrný interval QTcF ≥480 ms nebo anamnéza syndromu prodlouženého QT.

  6. Vrozené LQTS. 7. Průkaz aktivní neinfekční pneumonitidy. 8. Důkaz aktivní a nekontrolované bakteriální nebo virové infekce, s určitými výjimkami, jak je uvedeno níže, pro chronickou infekci HIV, hepatitidou B nebo hepatitidou C (viz níže), během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.

     9. Účastníci pozitivní na HIV nejsou způsobilí, pokud nesplňují všechny následující podmínky:

  1. Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie, která není kontraindikována.
  2. Není potřeba souběžně podávat antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunních infekcí.

  3. Počet CD4 > 250 buněk/mcL a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardních testech založených na PCR.

     10. Aktivní infekce hepatitidou B nebo hepatitidou C

  A. Aktivní HBV je definován jako kterýkoli z následujících:

  1. HBsAg (+), HBV DNA >200 IU/ml (105 kopií/ml);

  2. HBsAg (+), HBV DNA ≤ 200 IU/ml a přetrvávající nebo intermitentní zvýšení ALT/AST a/nebo jaterní biopsie prokazující chronickou hepatitidu se středně závažným nebo závažným nekrozánětem.

     Poznámka: Účastníci, kteří jsou HBsAg (-), HBcAb (+), jsou způsobilí a měli by být sledováni/léčeni podle místního standardu péče.

  b. Aktivní HCV je definován jako:

  1. HCV protilátka pozitivní; A

  2. Přítomnost HCV RNA. 11. Souběžná nebo předchozí jiná malignita během 3 let od vstupu do studie, kromě kurativního léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, intraepiteliálního novotvaru prostaty, karcinomu děložního čípku in-situ, Bowenova choroba nebo karcinom prostaty s Gleasonovým skóre ≤6. Účastníci s jinými kurativními zhoubnými nádory s nízkým rizikem recidivy, kteří nejsou uvedeni v seznamu, mohou být také považováni za způsobilé po kontrole a schválení lékařem.

     12. Zbytková toxicita CTCAE≥ 2. stupně z jakékoli předchozí protinádorové terapie, s výjimkou alopecie 2. stupně nebo neuropatie 2. stupně.

     13. Předchozí léčba jakýmkoli selektivním inhibitorem BRAF (např. enkorafenib, dabrafenib, vemurafenib, XL281/BMS-908662) a/nebo jakýmkoli selektivním inhibitorem MEK před screeningem.

     14. Užívání jakékoli zakázané medikace (včetně bylinné medikace), doplňku nebo potraviny, která je středně silným nebo silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A4/5 ≤ 1 týden před zahájením studijní intervence.

     15. Velký chirurgický zákrok (např. hospitalizační výkon s regionální nebo celkovou anestezií) nebo dokončení radiační terapie ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby.

     16. Předchozí systémová protinádorová léčba CRC s následujícími výjimkami:

     • Pacienti s resekovanou (R0 nebo R1 resekce) metastázou CRC léčeni adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapií nebo bez ní (+/- antiEGFR nebo bevacizumab) by byli zahrnuti, pokud by doba od resekce nebo od ukončení adjuvantní léčby (později) byla zahrnuta. do relapsu CRC byly delší než 6 měsíců

     • Pacienti s předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapií pro resekovaný St II/III CRC by byli způsobilí, pokud by doba od resekce nebo od ukončení adjuvantní léčby (čím později) do relapsu CRC byla delší než 6 měsíců 17. Předchozí systémový režim v první linii léčby metastatického CRC u pacientů s neresekabilním nebo potenciálně neresekovatelným metastatickým (M1) onemocněním.

     18. Předchozí podání zkoumaného léčiva během 30 dnů (nebo jak je stanoveno místním požadavkem) nebo 5 poločasů před první dávkou studijní intervence použité v této studii (podle toho, co je delší).

     19. Známá kontraindikace podávání cetuximabu včetně přecitlivělosti nebo toxicity, které by naznačovaly neschopnost tolerovat maximální dávku cetuximabu 500 mg/m2.

     20. Známá citlivost nebo kontraindikace na kteroukoli složku studijní intervence nebo jejich pomocné látky v plánovaných dávkách.

     21. Těhotná nebo kojící (kojící). 22. Muž nebo žena v plodném věku, kteří nesouhlasí s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření (definici viz Příloha 15) nebo abstinenci v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po posledním podání studovaného léku pro ženy a muži.

     23. Plná dávka radioterapie <28 dní před zahájením studijní léčby. Krátkodobá radioterapie pro lokální kontrolu primárního tumoru nebo jiná paliativní indikace je povolena.

     24. Pacienti s ulcerózní keratitidou.