Studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di cetuximab in combinazione con encorafenib più binimetinib come trattamento di induzione nel carcinoma colorettale avanzato con mutazione BRAF V600E inizialmente resecabile o potenzialmente resecabile (CEBBRA)

Criterio di inclusione:

• 1. Partecipanti maschi o femmine di età ≥ 18 anni al momento del consenso informato. 2. In grado di fornire un consenso/assenso informato firmato. 3. Partecipanti disposti e in grado di rispettare tutte le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio, le considerazioni sullo stile di vita e le altre procedure di studio.

  4. Partecipanti con adenocarcinoma del colon-retto confermato istologicamente o citologicamente.

  5. Presenza di una mutazione BRAF V600E confermata secondo lo standard di cura secondo le linee guida internazionali in qualsiasi momento prima dello screening.

  6. Conferma della malattia con microsatelliti stabili (MSS) o Mismatch-Repair Proficient (pMMR) valutata mediante PCR locale o immunoistochimica (IHC).

  7. Partecipanti con CRC che hanno uno di questi criteri:

  1. Carcinoma del colon-retto localmente avanzato con malattia inizialmente non resecabile ma potenzialmente resecabile secondo il Multidisciplinary Tumor Board (MTB) locale.
  2. Carcinoma del colon-retto oligometastatico (possibili sedi di metastasi: fegato, polmone, linfonodi e peritoneo) con:

  io. Malattia inizialmente resecabile secondo l'MTB locale o ii. Malattia inizialmente non resecabile ma potenzialmente resecabile secondo il MTB locale c. Carcinoma del colon-retto in stadio II-IV trattato con precedente chemioterapia neoadiuvante e/o adiuvante, per R0, se il tempo più breve dalla resezione o dalla fine del trattamento adiuvante alla recidiva del cancro del colon-retto (possibili sedi di metastasi: fegato, polmone, linfa linfonodi e peritoneo) è più lungo di 6 mesi. Questa recidiva (locoregionale e/o sistemica) dovrebbe essere inizialmente resecabile o malattia inizialmente non resecabile ma potenzialmente resecabile in base al MTB locale 8. Performance status ECOG pari a 0 o 1. 9. Malattia misurabile o valutabile secondo la valutazione dello sperimentatore, secondo RECIST v1 .1.

  10. Adeguata funzione del midollo osseo caratterizzata da quanto segue allo screening:

  1. ANC ≥1,5 × 109/L
  2. Piastrine ≥100 × 109/L
  3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (con o senza trasfusioni di sangue). 11. Funzionalità epatica e renale adeguata caratterizzata da quanto segue allo screening:

  1. Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​x ULN. Nota 1: la bilirubina totale >1,5 x ULN è consentita se la bilirubina diretta (coniugata) è ≤1,5 ​​x ULN e la bilirubina indiretta (non coniugata) è ≤4,25 x ULN.

     Nota 2: i partecipanti con iperbilirubinemia dovuta a causa non epatica (ad esempio emolisi, ematoma) possono essere arruolati previa discussione e accordo con il monitor medico.

  2. ALT e AST ≤2,5 × ULN o ≤5 × ULN in presenza di metastasi epatiche.

  3. Funzionalità renale adeguata definita da una clearance stimata della creatinina ≥ 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft Gault o dalla raccolta delle urine delle 24 ore per la clearance della creatinina, o secondo il metodo standard istituzionale locale.

     12. In grado di deglutire, trattenere e assorbire farmaci per via orale.

     Criteri di esclusione:

• 1. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica inclusa idea/comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attuale o anomalia di laboratorio che possa aumentare il rischio di partecipazione allo studio o, a giudizio dello sperimentatore, rendere il partecipante inappropriato per lo studio.

  2. Malattia leptomeningea o metastasi cerebrali. 3. Storia di malattia infiammatoria cronica intestinale che richiede intervento medico (farmaci immunomodulatori o immunosoppressori o intervento chirurgico) ≤12 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.

  4. Adenocarcinoma colorettale con mutazione RAS nota. 5. Funzione gastrointestinale compromessa (ad es. nausea, vomito o diarrea incontrollata, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue) o malattia che può alterare significativamente l'assorbimento dell'intervento di studio orale o recenti cambiamenti nella funzione intestinale che suggeriscono un'ostruzione intestinale attuale o imminente.

  6. Malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

  1. Storia di infarto miocardico acuto, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile, bypass aortocoronarico, angioplastica coronarica o stent) ≤6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
  2. Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado ≥2 della New York Heart Association).
  3. Anamnesi o presenza di aritmie cardiache clinicamente significative (inclusa fibrillazione atriale non controllata o tachicardia parossistica sopraventricolare non controllata).

  4. Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari ≤12 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Gli esempi includono attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, trombosi venosa profonda emodinamicamente significativa (cioè massiva o sub-massiccia) o embolia polmonare.

     Nota 1: i partecipanti con trombosi venosa profonda o embolia polmonare che non determinano instabilità emodinamica possono arruolarsi purché abbiano assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno 4 settimane.

     Nota 2: possono essere arruolati partecipanti con eventi tromboembolici correlati a cateteri permanenti (comprese le linee PICC) o ad altre procedure.

  5. Intervallo QTcF medio triplo ≥480 ms o storia di sindrome QT prolungata.

  6. LQTS congenita. 7. Evidenza di polmonite attiva non infettiva. 8. Prova di infezione batterica o virale attiva e incontrollata, con alcune eccezioni, come indicato di seguito, per l'infezione cronica da HIV, epatite B o epatite C (vedere di seguito), entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

     9. I partecipanti positivi all'HIV non sono idonei a meno che non soddisfino tutti i seguenti requisiti:

  1. Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva che non è controindicata.
  2. Nessuna necessità di antibiotici o agenti antifungini concomitanti per la prevenzione di infezioni opportunistiche.

  3. Una conta di CD4 > 250 cellule/μL e una carica virale HIV non rilevabile sui test standard basati sulla PCR.

     10. Infezione attiva da epatite B o epatite C

  UN. L'HBV attivo è definito come uno dei seguenti:

  1. HBsAg (+), HBV DNA >200 UI/ml (105 copie/ml);

  2. HBsAg (+), HBV DNA ≤200 UI/mL e aumento persistente o intermittente di ALT/AST e/o biopsia epatica che mostra epatite cronica con necroinfiammazione moderata o grave.

     Nota: i partecipanti che sono HBsAg (-), HBcAb (+) sono idonei e devono essere monitorati/trattati secondo lo standard di cura locale.

  B. L'HCV attivo è definito come:

  1. Positivo agli anticorpi anti-HCV; E

  2. Presenza di RNA dell'HCV. 11. Altri tumori maligni concomitanti o precedenti entro 3 anni dall'ingresso nello studio, ad eccezione del cancro della pelle basocellulare o squamoso trattato curativamente, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice, malattia di Bowen o cancro della prostata con un punteggio di Gleason ≤6. Anche i partecipanti con altre patologie maligne trattate in modo curativo con basso rischio di recidiva non elencate possono essere considerati idonei dopo la revisione e l'approvazione da parte del monitor medico.

     12. Tossicità residua CTCAE≥ Grado 2 derivante da qualsiasi precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia di Grado 2 o della neuropatia di Grado 2.

     13.Precedente trattamento con qualsiasi inibitore selettivo di BRAF (ad es. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib, XL281/BMS-908662) e/o qualsiasi inibitore selettivo di MEK prima dello screening.

     14. Uso di qualsiasi farmaco proibito (inclusi farmaci a base di erbe), integratore o cibo che sia un inibitore o induttore moderato o forte del CYP3A4/5 ≤1 settimana prima dell'inizio dell'intervento dello studio.

     15. Intervento chirurgico maggiore (ad es. procedura ospedaliera con anestesia regionale o generale) o completamento della radioterapia ≤4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

     16. Precedente terapia antitumorale sistemica per CRC, con le seguenti eccezioni:

     • I pazienti con metastasi resecate (resezioni R0 o R1) del CRC trattati con o senza chemioterapia adiuvante o neoadiuvante (+/- antiEGFR o bevacizumab) sarebbero inclusibili se il tempo dalla resezione o dalla fine del trattamento adiuvante (il successivo) alla recidiva del CRC sono trascorsi più di 6 mesi

     • I pazienti con precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante per CRC St II/III resecato sarebbero eleggibili se il tempo trascorso dalla resezione o dalla fine del trattamento adiuvante (il successivo) alla recidiva del CRC fosse superiore a 6 mesi 17. Precedente regime sistemico nel trattamento di prima linea del CRC metastatico in pazienti con malattia metastatica (M1) non resecabile o non potenzialmente resecabile.

     18. Precedente somministrazione di un farmaco sperimentale entro 30 giorni (o come determinato dal requisito locale) o 5 emivite precedenti la prima dose dell'intervento in studio utilizzato in questo studio (a seconda di quale sia il periodo più lungo).

     19.Controindicazioni note al trattamento con cetuximab, inclusa ipersensibilità o tossicità che suggerirebbero un'incapacità di tollerare la dose massima di cetuximab di 500 mg/m2.

     20. Sensibilità o controindicazione nota a qualsiasi componente dell'intervento in studio o ai relativi eccipienti alle dosi pianificate.

     21. Incinta o sta allattando (in allattamento). 22.Maschi o femmine in età fertile che non sono d'accordo con l'adozione di precauzioni contraccettive altamente efficaci (per la definizione, fare riferimento all'Appendice 15) o con l'astinenza durante il corso dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio per le donne e uomini.

     23. Radioterapia a dose completa <28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. È consentita la radioterapia di breve durata per il controllo locale del tumore primario o altre indicazioni palliative.

     24. Pazienti con cheratite ulcerosa.