Randomizovaná, dvojitě zaslepená, paralelní skupina, placebem kontrolovaná, 4týdenní studie fáze II k vyhodnocení účinku AZD4604 na zánět dýchacích cest a biomarkery u dospělých s astmatem (ARTEMISIA)

Kritéria pro zařazení:

• Zdokumentované astma diagnostikované lékařem ≥ 12 měsíců před screeningem (1. návštěva).
• Účastníci léčení středními až vysokými dávkami IKS v kombinaci s LABA ve stabilní dávce po dobu alespoň 2 měsíců před návštěvou 1 (IKS může být obsažen v přípravku ICS-LABA s fixní kombinací dávek nebo jako samostatné inhalační přípravky pravidelně užívané společně ). Je povolena léčba dalšími terapiemi pro kontrolu astmatu (např. dlouhodobě působícím muskarinovým antagonistou, antagonistou leukotrienového receptoru) ve stabilní dávce ≥ 2 měsíce před návštěvou 1. Léčba udržovacími systémovými kortikosteroidy (perorálními nebo injekčními) není povolena.
• Zdokumentovaná anamnéza ≥ 1 těžké exacerbace astmatu během 1 roku před návštěvou 1 nebo ACQ-6 ≥ 1,5 při návštěvě 1. Těžká exacerbace astmatu je definována jako zhoršení astmatu, které vede k hospitalizaci v nemocnici (definované jako přijetí do lůžkového zařízení a/nebo hodnocení a léčba ve zdravotnickém zařízení po dobu ≥ 24 hodin) v důsledku astmatu.
• Ranní FEV1 před BD ≥ 60 % předpokládané při návštěvě 1.
• Schopnost provádět přijatelné testování funkce plic na FEV1 podle kritérií přijatelnosti American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) 2019.
• Schopný a ochotný podstoupit bronchoskopii. Pro bronchoskopii by neměly existovat žádné absolutní kontraindikace, jak je uvedeno v bronchoskopické příručce.
• Zdokumentovaný důkaz astmatu během 5 let do návštěvy 1 nebo včetně.
• Schopní a ochotní splnit požadavky protokolu, včetně schopnosti číst, psát, plynule mluvit v přeloženém jazyce všech dotazníků pro účastníky používaných na místě studie a používat elektronická zařízení, např. elektronické pacienty hlášené výsledky (ePRO) přístroj a spirometr.
• Tělesná hmotnost ≥ 40 kg a index tělesné hmotnosti < 35 kg/m2.
• Všechny ženy musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru při návštěvě 1.
• Ženy, které nejsou v plodném věku, jsou definovány jako ženy, které jsou buď trvale sterilizovány (hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální salpingektomie), nebo které jsou postmenopauzální.
• Všichni FOCBP, kteří jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí souhlasit s použitím jedné vysoce účinné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

• Těžká exacerbace astmatu během 8 týdnů před návštěvou 1.
• Anamnéza reaktivace herpes zoster (pásový opar).
• Klinicky významné plicní onemocnění jiné než astma, např. aktivní plicní infekce, chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), bronchiektázie, plicní fibróza, cystická fibróza, hypoventilační syndrom spojený s obezitou, rakovina plic, anamnéza nebo plánovaná plicní lobektomie, alfa-1 anti- nedostatek trypsinu, primární ciliární dyskineze, Churg-Straussův syndrom, alergická bronchopulmonální aspergilóza a hypereozinofilní syndrom.
• Jakákoli porucha, včetně, ale bez omezení na uvedené, kardiovaskulární, gastrointestinální, jaterní, ledvinové, neurologické, muskuloskeletální, infekční, endokrinní, metabolické, hematologické, psychiatrické nebo závažné fyzické poškození, které není podle názoru zkoušejícího stabilní.
• Jakékoli klinicky významné srdeční nebo cerebrovaskulární onemocnění.
• Venózní tromboembolismus v anamnéze.
• Účastníci s nedávnou anamnézou nebo s pozitivním testem na infekční hepatitidu nebo nevysvětlitelnou žloutenku nebo účastníci, kteří byli léčeni na hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV). Pozitivita na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) je důvodem k vyloučení.
• Současná nebo předchozí anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog (včetně marihuany), podle posouzení vyšetřovatele. Pozitivní výsledek drogového screeningu, který nelze odůvodnit anamnézou účastníka a jeho příslušnou léčbou (volně prodejný přípravek nebo platný předpis), nebo anamnézou nebo současným zneužíváním alkoholu nebo drog (včetně marihuany a platných předpisů obsahujících marihuanu), jako posoudil vyšetřovatel.
• Historie malignity jiné než povrchový bazaliom.
• Léčba systémovými kortikosteroidy (krátkodobé nebo udržovací) během 8 týdnů (perorálně) nebo 12 týdnů (intramuskulárně) před návštěvou 1.
• Jakákoli imunosupresivní terapie (včetně hydroxychlorochinu, metotrexátu, cyklosporinu a takrolimu) během 12 týdnů před návštěvou 1.
• Léčba prodávanými biologickými přípravky včetně benralizumabu, mepolizumabu, reslizumabu, omalizumabu, dupilumabu a tezepelumabu během 6 měsíců nebo 5 poločasů návštěvy 1, podle toho, co je delší.
• Inhalační kortikosteroid plus rychle působící β2 agonista jako záchranná medikace (např. Symbicort, Fostair nebo Airsupra udržovací a zmírňující léčba) není povoleno 30 dní před návštěvou 1, během screeningu, zaváděcích a výchozích období, po celou dobu léčby a výhodně do 1 týdne po posledním podání IMP.
• Živé, atenuované nebo mRNA vakcíny do 4 týdnů od návštěvy 1.
• Imunoglobulinová terapie nebo krevní produkty do 4 týdnů od návštěvy 1.
• Jakákoli imunoterapie během 6 měsíců od návštěvy 1, s výjimkou stabilní udržovací dávky alergen-specifické imunoterapie, která byla zahájena alespoň 4 týdny před návštěvou 1 a očekává se, že bude pokračovat až do konce období sledování.
• Antikoagulancia (včetně antagonistů vitaminu K a inhibitorů faktoru Xa). Protidestičkové látky jsou přípustné, pokud podle názoru zkoušejícího mohou být bezpečně vysazeny po dobu 7 dnů před výkonem.
• Účastníci se známou přecitlivělostí na AZD4604 nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
• Abnormální nálezy zjištěné fyzikálním vyšetřením, EKG nebo laboratorním vyšetřením zahrnují mimo jiné: Alaninaminotransferáza/transamináza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza/transamináza AST ≥ 1,5 × horní hranice normy (ULN), celkový bilirubin (TBL) ≥ ULN (pokud není způsobeno známou Gilbertovou chorobou), důkaz chronického onemocnění jater, mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,5, počet krevních destiček < 150 000 na mikrolitr, abnormální vitální funkce, po 5 minutách klidu vleže nebo vsedě (potvrzeno 1 kontrolovaným měřením) , definovaný jako kterýkoli z následujících: systolický krevní tlak (TK) < 80 mmHg nebo ≥ 150 mmHg, diastolický TK < 50 mmHg nebo ≥ 95 mmHg, puls < 50 bpm nebo > 100 bpm, známky plicního edému nebo objemového přetížení, jakékoli klinicky významné abnormality rytmu, vedení nebo morfologie na EKG včetně, ale bez omezení, QT intervalu korigovaného pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 450 ms.

Pouze pro ženy – aktuálně těhotné (potvrzené pozitivním těhotenským testem) nebo kojící.

• Současní kuřáci nebo účastníci s historií kouření ≥ 10 balených let.
• Účastníci se známou dlouhodobou expozicí azbestu, oxidu křemičitému, radonu, těžkým kovům a polycyklickým aromatickým uhlovodíkům.
• Pozitivní rodinná anamnéza prvního stupně primární rakoviny plic.
• Pozitivní test kotininu v moči při návštěvě 1 a kdykoli v průběhu studie.
• Velký chirurgický zákrok během 8 týdnů před návštěvou 1 nebo plánovaný chirurgický zákrok na lůžku, velký stomatologický výkon nebo hospitalizace během screeningu, léčby nebo období sledování.