En randomiseret, dobbeltblind, parallel gruppe, placebokontrolleret, 4-ugers, fase II-undersøgelse til evaluering af effekten af ​​AZD4604 på luftvejsinflammation og biomarkører hos voksne med astma (ARTEMISIA)

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret lægediagnosticeret astma ≥ 12 måneder før screening (besøg 1).
• Deltagere behandlet med middel til høj dosis ICS i kombination med LABA i en stabil dosis i mindst 2 måneder før besøg 1 (ICS kan være indeholdt i et ICS-LABA fast dosis kombinationsprodukt eller som separate inhalerede produkter, der regelmæssigt tages sammen ). Behandling med yderligere astmakontrollerende behandlinger (f.eks. langtidsvirkende muskarinantagonist, leukotrienreceptorantagonist) i en stabil dosis ≥ 2 måneder før besøg 1 er tilladt. Behandling med vedligeholdelsessystemiske kortikosteroider (orale eller injicerbare) er ikke tilladt.
• En dokumenteret anamnese med ≥ 1 alvorlig astmaforværring inden for 1 år før besøg 1 eller ACQ-6 ≥ 1,5 ved besøg 1. En alvorlig astmaforværring er defineret som en forværring af astma, der fører til en indlæggelse på hospital (defineret som indlæggelse på et døgn og/eller udredning og behandling på et sundhedscenter i ≥ 24 timer) på grund af astma.
• Morgen før BD FEV1 ≥ 60 % forudsagt ved besøg 1.
• I stand til at udføre acceptabel lungefunktionstestning for FEV1 i henhold til American Thoracic Society/ European Respiratory Society (ATS/ERS) 2019 acceptabilitetskriterier.
• Kan og har lyst til at foretage bronkoskopi. Der bør ikke være absolutte kontraindikationer for bronkoskopi som beskrevet i bronkoskopimanualen.
• Dokumenteret tegn på astma i de 5 år til eller med besøg 1.
• Kunne og villige til at overholde kravene i protokollen, herunder evnen til at læse, skrive, være flydende i det oversatte sprog i alle deltagervendte spørgeskemaer, der bruges på undersøgelsesstedet, og bruge elektroniske enheder, f.eks. elektroniske patientrapporterede resultater (ePRO) enhed og spirometer.
• Kropsvægt ≥ 40 kg og kropsmasseindeks < 35 kg/m2.
• Alle kvinder skal have et negativt resultat af serumgraviditetstest ved besøg 1.
• Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, defineres som kvinder, der enten er permanent steriliserede (hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi), eller som er postmenopausale.
• Alle FOCBP, der er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge én yderst effektiv præventionsmetode.

Ekskluderingskriterier:

• En alvorlig astmaforværring inden for 8 uger før besøg 1.
• Anamnese med reaktivering af herpes zoster (helvedesild).
• Andre klinisk vigtige lungesygdomme end astma, fx aktiv lungeinfektion, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), bronkiektasi, lungefibrose, cystisk fibrose, hypoventilationssyndrom forbundet med fedme, lungekræft, anamnese eller planlagt lungelobektomi, alfa-1 anti- trypsinmangel, primær ciliær dyskinesi, Churg-Strauss syndrom, allergisk bronkopulmonal aspergillose og hypereosinofilt syndrom.
• Enhver lidelse, herunder, men ikke begrænset til, kardiovaskulær, gastrointestinal, lever-, nyre-, neurologisk, muskuloskeletal, infektiøs, endokrin, metabolisk, hæmatologisk, psykiatrisk eller større fysisk svækkelse, som ikke er stabil efter investigatorens opfattelse.
• Enhver klinisk signifikant hjerte- eller cerebrovaskulær sygdom.
• Historie om venøs tromboembolisme.
• Deltagere med en nylig historie med, eller som har en positiv test for, infektiøs hepatitis eller uforklarlig gulsot, eller deltagere, der er blevet behandlet for hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV). Positivitet for hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigen er en grund til udelukkelse.
• Nuværende eller tidligere historie med alkohol- eller stofmisbrug (herunder marihuana), som vurderet af efterforskeren. Positivt stofscreeningsresultat, som ikke kan retfærdiggøres af deltagerens sygehistorie og dens relevante behandling (håndkøbsprodukt eller en gyldig recept), eller historie med eller aktuelt alkohol- eller stofmisbrug (herunder marihuana og marihuana-holdige gyldige recepter), som bedømt af efterforskeren.
• Anamnese med anden malignitet end overfladisk basalcellecarcinom.
• Behandling med systemisk kortikosteroid (kortvarig eller vedligeholdelse) inden for 8 uger (oral) eller 12 uger (intramuskulær) før besøg 1.
• Enhver immunsuppressiv behandling (inklusive hydroxychloroquin, methotrexat, cyclosporin og tacrolimus) inden for 12 uger før besøg 1.
• Behandling med markedsførte biologiske lægemidler, herunder benralizumab, mepolizumab, reslizumab, omalizumab, dupilumab og tezepelumab inden for 6 måneder eller 5 halveringstider efter besøg 1, alt efter hvad der er længst.
• Inhaleret kortikosteroid plus hurtigvirkende β2-agonist som redningsmedicin (f.eks. Symbicort, Fostair eller Airsupra Maintenance and Reliever Treatment) er ikke tilladt 30 dage før besøg 1 under screening, indkørings- og baseline-perioder i hele behandlingsperioden og helst indtil 1 uge efter den sidste administration af IMP.
• Levende, svækkede eller mRNA-vacciner inden for 4 uger efter besøg 1.
• Immunglobulinbehandling eller blodprodukter inden for 4 uger efter besøg 1.
• Enhver immunterapi inden for 6 måneder efter besøg 1, bortset fra stabil vedligeholdelsesdosis allergen-specifik immunterapi startede mindst 4 uger før besøg 1 og forventes at fortsætte til slutningen af ​​opfølgningsperioden.
• Antikoagulanter (herunder vitamin K-antagonister og faktor Xa-hæmmere). Blodpladehæmmende midler er tilladte, hvis de efter investigatorens mening sikkert kan tilbageholdes i 7 dage før proceduren.
• Deltagere med kendt overfølsomhed over for AZD4604 eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
• Unormale fund identificeret ved fysisk undersøgelse, EKG eller laboratorietest omfatter, men ikke begrænset til: Alaninaminotransferase/transaminase (ALT) eller aspartataminotransferase/transaminase ASAT ≥ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), Total bilirubin (TBL) ≥ ULN (medmindre det skyldes kendt Gilberts sygdom), tegn på kronisk leversygdom, International Normalized Ratio (INR) > 1,5, Trombocyttal < 150.000 pr. , defineret som en af ​​følgende: Systolisk blodtryk (BP) < 80 mmHg eller ≥ 150 mmHg, Diastolisk BP < 50 mmHg eller ≥ 95 mmHg, Puls < 50 bpm eller > 100 bpm, Tegn på lungeødem eller volumenoverbelastning, Evt. klinisk signifikante rytme-, lednings- eller morfologiske abnormiteter i EKG'et inklusive, men ikke begrænset til, QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 450 ms.

Kun for kvindelige deltagere - i øjeblikket gravid (bekræftet med positiv graviditetstest) eller ammende.

• Aktuelle rygere eller deltagere med rygehistorie ≥ 10 pakkeår.
• Deltagere med kendt langtidseksponering for erhvervsmæssig asbest, silica, radon, tungmetaller og polycykliske aromatiske kulbrinter.
• Positiv, førstegrads familiehistorie med primær lungekræft.
• Positiv urin cotinin test ved besøg 1 og på et hvilket som helst tidspunkt i hele undersøgelsen.
• Større operation inden for 8 uger før besøg 1, eller planlagt indlagt operation, større tandbehandling eller hospitalsindlæggelse under screening, behandling eller opfølgningsperioder.