Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppen-4-wöchige Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirkung von AZD4604 auf Atemwegsentzündungen und Biomarker bei Erwachsenen mit Asthma (ARTEMISIA)

Einschlusskriterien:

• Dokumentiertes, vom Arzt diagnostiziertes Asthma ≥ 12 Monate vor dem Screening (Besuch 1).
• Teilnehmer, die vor Besuch 1 mindestens 2 Monate lang mit mittel- bis hochdosiertem ICS in Kombination mit LABA in einer stabilen Dosis behandelt wurden (das ICS kann in einem ICS-LABA-Kombinationsprodukt mit fester Dosis oder als separate inhalierte Produkte enthalten sein, die regelmäßig zusammen eingenommen werden). ). Eine Behandlung mit zusätzlichen Asthmakontrolltherapien (z. B. langwirksamer Muskarinantagonist, Leukotrienrezeptorantagonist) in einer stabilen Dosis ≥ 2 Monate vor Besuch 1 ist zulässig. Eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden zur Erhaltungstherapie (oral oder injizierbar) ist nicht zulässig.
• Eine dokumentierte Vorgeschichte von ≥ 1 schwerer Asthma-Exazerbation innerhalb eines Jahres vor Besuch 1 oder ACQ-6 ≥ 1,5 bei Besuch 1. Eine schwere Asthma-Exazerbation ist definiert als eine Verschlechterung des Asthmas, die zu einem stationären Krankenhausaufenthalt (definiert als Aufnahme in eine stationäre Einrichtung und/oder Untersuchung und Behandlung in einer Gesundheitseinrichtung für ≥ 24 Stunden) aufgrund von Asthma führt.
• Morgens vor BD FEV1 ≥ 60 % bei Besuch 1 vorhergesagt.
• Kann akzeptable Lungenfunktionstests für FEV1 gemäß den Akzeptanzkriterien der American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) 2019 durchführen.
• Fähig und bereit, eine Bronchoskopie durchzuführen. Es sollten keine absoluten Kontraindikationen für eine Bronchoskopie vorliegen, wie im Bronchoskopie-Handbuch beschrieben.
• Dokumentierter Nachweis von Asthma in den 5 Jahren bis oder einschließlich Besuch 1.
• Fähig und willens, die Anforderungen des Protokolls einzuhalten, einschließlich der Fähigkeit zu lesen und zu schreiben, die übersetzte Sprache aller am Studienort verwendeten Fragebögen für Teilnehmer fließend zu sprechen und elektronische Geräte zu verwenden, z. B. elektronische Patientenberichte (ePRO). Gerät und Spirometer.
• Körpergewicht ≥ 40 kg und Body-Mass-Index < 35 kg/m2.
• Alle Frauen müssen bei Besuch 1 ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben.
• Als nicht gebärfähige Frauen gelten Frauen, die entweder dauerhaft sterilisiert sind (Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie) oder sich in der Postmenopause befinden.
• Alle FOCBP, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen.

Ausschlusskriterien:

• Eine schwere Asthma-Exazerbation innerhalb von 8 Wochen vor Besuch 1.
• Vorgeschichte einer Herpes-Zoster-Reaktivierung (Gürtelrose).
• Klinisch wichtige Lungenerkrankung außer Asthma, z. B. aktive Lungeninfektion, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Bronchiektasie, Lungenfibrose, Mukoviszidose, Hypoventilationssyndrom im Zusammenhang mit Fettleibigkeit, Lungenkrebs, Anamnese oder geplante Lungenlobektomie, Alpha-1-Anti- Trypsinmangel, primäre Ziliardyskinesie, Churg-Strauss-Syndrom, allergische bronchopulmonale Aspergillose und hypereosinophiles Syndrom.
• Jede Störung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, kardiovaskuläre, gastrointestinale, hepatische, renale, neurologische, muskuloskelettale, infektiöse, endokrine, metabolische, hämatologische, psychiatrische oder schwere körperliche Beeinträchtigung, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht stabil ist.
• Jede klinisch bedeutsame Herz- oder zerebrovaskuläre Erkrankung.
• Geschichte einer venösen Thromboembolie.
• Teilnehmer mit einer kürzlichen Vorgeschichte von infektiöser Hepatitis oder ungeklärter Gelbsucht oder mit einem positiven Test darauf, oder Teilnehmer, die wegen Hepatitis B, Hepatitis C oder des humanen Immundefizienzvirus (HIV) behandelt wurden. Ein positiver Nachweis des Oberflächenantigens des Hepatitis-B-Virus (HBV) ist ein Ausschlussgrund.
• Aktueller oder früherer Alkohol- oder Drogenmissbrauch (einschließlich Marihuana) nach Einschätzung des Ermittlers. Positives Drogenscreening-Ergebnis, das nicht durch die Krankengeschichte des Teilnehmers und seine relevante Behandlung (rezeptfreies Produkt oder ein gültiges Rezept) oder die Vorgeschichte oder den aktuellen Alkohol- oder Drogenmissbrauch (einschließlich Marihuana und marihuanahaltige gültige Rezepte) gerechtfertigt werden kann vom Ermittler beurteilt.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als des oberflächlichen Basalzellkarzinoms.
• Behandlung mit systemischem Kortikosteroid (Kurzzeit- oder Erhaltungstherapie), Anwendung innerhalb von 8 Wochen (oral) oder 12 Wochen (intramuskulär) vor Besuch 1.
• Jede immunsuppressive Therapie (einschließlich Hydroxychloroquin, Methotrexat, Ciclosporin und Tacrolimus) innerhalb von 12 Wochen vor Besuch 1.
• Behandlung mit vermarkteten Biologika, einschließlich Benralizumab, Mepolizumab, Reslizumab, Omalizumab, Dupilumab und Tezepelumab, innerhalb von 6 Monaten oder 5 Halbwertszeiten nach Besuch 1, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Inhalatives Kortikosteroid plus schnell wirkender β2-Agonist als Notfallmedikation (z. B. Symbicort, Foster oder Airsupra Maintenance and Reliever Treatment) ist 30 Tage vor Besuch 1, während der Screening-, Einlauf- und Baseline-Phase sowie während des gesamten Behandlungszeitraums nicht erlaubt und vorzugsweise bis 1 Woche nach der letzten Verabreichung des IMP.
• Lebend-, abgeschwächte oder mRNA-Impfstoffe innerhalb von 4 Wochen nach Besuch 1.
• Immunglobulintherapie oder Blutprodukte innerhalb von 4 Wochen nach Besuch 1.
• Jede Immuntherapie innerhalb von 6 Monaten nach Besuch 1, mit Ausnahme einer allergenspezifischen Immuntherapie mit stabiler Erhaltungsdosis, begann mindestens 4 Wochen vor Besuch 1 und wird voraussichtlich bis zum Ende des Nachbeobachtungszeitraums fortgesetzt.
• Antikoagulanzien (einschließlich Vitamin-K-Antagonisten und Faktor-Xa-Inhibitoren). Thrombozytenaggregationshemmer sind zulässig, wenn sie nach Ansicht des Prüfers 7 Tage vor dem Eingriff sicher zurückgehalten werden können.
• Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit gegen AZD4604 oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
• Zu den abnormalen Befunden, die bei körperlicher Untersuchung, EKG oder Labortests festgestellt wurden, gehören unter anderem: Alanin-Aminotransferase/Transaminase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase/Transaminase AST ≥ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), Gesamtbilirubin (TBL) ≥ ULN (es sei denn, es liegt eine bekannte Gilbert-Krankheit vor), Anzeichen einer chronischen Lebererkrankung, International Normalised Ratio (INR) > 1,5, Thrombozytenzahl < 150.000 pro Mikroliter, abnormale Vitalfunktionen, nach 5 Minuten Liege- oder Sitzruhe (bestätigt durch 1 kontrollierte Messung) , definiert als einer der folgenden Punkte: Systolischer Blutdruck (BP) < 80 mmHg oder ≥ 150 mmHg, diastolischer Blutdruck < 50 mmHg oder ≥ 95 mmHg, Puls < 50 Schläge pro Minute oder > 100 Schläge pro Minute, Anzeichen eines Lungenödems oder einer Volumenüberlastung, Beliebig klinisch signifikante Rhythmus-, Leitungs- oder Morphologieanomalien im EKG, einschließlich, aber nicht beschränkt auf QT-Intervall, korrigiert nach der Formel von Fridericia (QTcF) > 450 ms.

Nur für weibliche Teilnehmer – derzeit schwanger (bestätigt durch positiven Schwangerschaftstest) oder stillend.

• Aktuelle Raucher oder Teilnehmer mit einer Rauchergeschichte von ≥ 10 Packungsjahren.
• Teilnehmer mit bekannter langfristiger berufsbedingter Exposition gegenüber Asbest, Kieselsäure, Radon, Schwermetallen und polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen.
• Positive Familienanamnese ersten Grades mit primärem Lungenkrebs.
• Positiver Urin-Cotinin-Test bei Besuch 1 und zu jedem Zeitpunkt während der Studie.
• Größere Operation innerhalb von 8 Wochen vor Besuch 1 oder geplante stationäre Operation, größere zahnärztliche Behandlung oder Krankenhausaufenthalt während der Vorsorgeuntersuchung, Behandlung oder Nachbeobachtungszeit.