Jednoramenná klinická studie vakcíny s dendritickými buňkami nabité cirkulární RNA kódující kryptický peptid pro pacienty s HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

Aby byl účastník způsobilý k účasti v tomto hodnocení, musí:

1. Dobrovolně se připojili ke studii, podepsali formulář informovaného souhlasu a byli ochotni a schopni dodržovat protokol studie.
2. Být žena ve věku 18 až 70 let (počítáno ke dni podpisu informovaného souhlasu).
3. Byl u nich diagnostikován neresekovatelný lokálně pokročilý nebo recidivující metastatický karcinom prsu (stadium IIIB/C nebo IV), HER2-negativní (diagnostikovaný podle nejnovějších směrnic ASCO CAP), s onemocněním ve stabilním nebo progresivním stavu.
4. Mají triple-negativní karcinom prsu s progresí onemocnění nebo intolerancí předchozí chemoterapie první linie nebo ER a/nebo PgR-pozitivní karcinom prsu se selháním alespoň jedné linie endokrinní terapie nebo terapie inhibitory CDK4/6.
5. Mít genotyp HLA-A*02:01 (zjištěný extrakcí periferní krve pomocí PCR-SBT a Sangerova sekvenování a typizovaný s odkazem na databázi IMGT/HLA).
6. Mít pozitivní výsledek testu FAM53B-219aa IHC ve vzorcích biopsie nádoru.
7. Nedostal(a) žádnou předchozí buněčnou infuzní terapii ani léčbu vakcínou proti nádoru.
8. Měli adekvátní vymývání z předchozí protinádorové léčby: žádná antiangiogenetická léčiva do 4 týdnů, žádná chemoterapie nebo cílená terapie do 3 týdnů, žádná radioterapie do 2 týdnů a žádná endokrinní terapie do 1 týdne. Pro fázi expanze velikosti vzorku, pokud byly inhibitory imunitního kontrolního bodu použité v této studii použity v předchozí (neo)adjuvantní léčbě, musí před zařazením do této studie uplynout alespoň 12 měsíců.
9. Mít alespoň jednu měřitelnou lézi definovanou v RECIST v1.1. Pokud byla léze dříve radioterapií, musí vykazovat jednoznačnou progresi onemocnění po radioterapii, aby mohla být považována za měřitelnou.
10. Mít přístupnou nedávnou nádorovou tkáň z léze karcinomu prsu (neresekovatelná lokálně pokročilá nebo recidivující metastatická léze karcinomu prsu) pro stanovení molekulární typizace karcinomu prsu a úrovní exprese PD-L1, pokud není nedostupná nebo není bezpečné získat.
11. Mít skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
12. Mají očekávanou dobu přežití ≥12 týdnů.

13. Mít dostatečnou funkci hlavních orgánů splňujících následující požadavky (použití jakýchkoli krevních složek a buněčných růstových faktorů není povoleno během 14 dnů před operací):

    a) Kompletní vyšetření krevního obrazu:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10⁹/l;
    • počet lymfocytů (LC) > 0,5 x 101/l;
    • počet krevních destiček (PLT) ≥ 100×10⁹/l;
    • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l; b) Test jaterních funkcí: AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN (horní hranice normy), celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, kromě následujících:
    • Pacienti s potvrzenými jaterními metastázami: AST a/nebo ALT ≤ 5×ULN;
    • Pacienti s potvrzenými jaterními nebo kostními metastázami: alkalická fosfatáza ≤ 5×ULN;
    • Pacienti s potvrzeným Gilbertovým syndromem: celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl; c) Test funkce ledvin: sérový kreatinin ≤ 1,5×ULN; d) Test koagulační funkce: APTT ≤ 1,5×ULN a INR nebo PT ≤ 1,5×ULN; e) Ultrazvuk srdce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %; e) Funkční test plic: FEV1 ≥ 60 %.

Kritéria vyloučení:

Účastník musí být vyloučen z účasti na tomto hodnocení, pokud:

1. Má rychle postupující rakovinu prsu, jak bylo stanoveno vyšetřovatelem.
2. Má aktivní metastázy do centrálního nervového systému nebo karcinomatózní meningitidu (kromě stabilních mozkových metastáz, u kterých se podle klinického posouzení nevyžadují medikaci do 2 týdnů nebo u těch, které nejsou závislé na hormonech). Stabilní mozkové metastázy, které byly léčeny, musí poskytnout alespoň dvě vyšetření mozku: (i) po dokončení léčby mozkových metastáz a (ii) v období screeningu této studie (s minimálně 4 týdny od (i)).
3. Má kompresi míchy, která nebyla zmírněna chirurgickým zákrokem a/nebo radioterapií (mohou být zahrnuti pacienti, jejichž symptomy se zlepšily ≥ 1 týden před chirurgickým odběrem vzorků).
4. Má nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites (účastnit se mohou pacienti se zavedenými katetry).
5. Má nekontrolovatelnou bolest související s nádorem, jak bylo stanoveno zkoušejícím. Účastníci vyžadující analgetickou léčbu musí mít před zařazením stabilní plán zvládání bolesti a před zařazením by měly být léčeny symptomatické léze vhodné pro paliativní radioterapii.

6. Má za posledních 5 let v anamnéze jiné malignity než cílové indikace (výjimky zahrnují: adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže a duktální karcinom prsu in situ po radikální operaci).

   Obecná kritéria lékařského vyloučení:

7. Má významnou anamnézu kardiovaskulárního onemocnění, včetně mimo jiné: (1) městnavého srdečního selhání (klasifikace NYHA >2); (2) nestabilní angina pectoris; (3) infarkt myokardu během posledních 3 měsíců; (4) jakákoli supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci.
8. Má intersticiální pneumonii nebo klinicky významnou aktivní pneumonii při screeningu nebo jiná respirační onemocnění, která vážně ovlivňují plicní funkce.
9. Má aktivní infekci vyžadující systémovou antibiotickou léčbu (vyloučeno lokální použití antibiotik) nebo má nevysvětlitelnou horečku > 38,5 °C při screeningu, s výjimkou horečky způsobené rakovinou.
10. Během posledních 5 měsíců měl arteriální a/nebo žilní trombotické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda, hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie.
11. V současné době se účastní nebo se účastnil jiného klinického hodnocení během posledních 4 týdnů a podstoupil jinou experimentální léčbu drogami. Pokud je účastník v následné fázi předchozího klinického hodnocení a uplynuly alespoň 4 týdny od posledního hodnoceného léku nebo odstranění zkoumaných zařízení, může být způsobilý pro tuto studii.
12. Má známé psychiatrické poruchy, alkoholismus, zneužívání návykových látek nebo drog.

13. Je těhotná nebo kojí.

    Kritéria vyloučení související s drogami ve studii:

14. Má jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění, autoimunitní onemocnění v anamnéze nebo onemocnění vyžadující systémové kortikosteroidy nebo imunosupresivní léčbu (např. >10 mg/den prednison nebo ekvivalent). Hormonální substituční terapie (např. hormon štítné žlázy, inzulín nebo fyziologická náhrada kortikosteroidů při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) je povolena.
15. Má v anamnéze vrozenou nebo získanou imunodeficienci (např. pozitivní sérologický test na HIV).
16. Měl aktivní tuberkulózu v posledním roce nebo měl aktivní tuberkulózu v anamnéze před více než rokem, ale nebyl pravidelně léčen.
17. Má aktivní hepatitidu B nebo hepatitidu C. Účastníci, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb), se mohou zúčastnit za předpokladu, že hladina HBV DNA je pod spodní hranicí normálu pro studijní centrum. Účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, se mohou zúčastnit za předpokladu, že hladina HCV RNA je pod spodní hranicí normálu pro centrum studie. Nositelé HBV nebo HCV musí během studie dostávat antivirovou terapii a pravidelně podstupovat testy počtu kopií DNA.
18. Má aktivní syfilis.
19. Obdržel živou atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před zařazením nebo plánuje dostat živou oslabenou vakcínu během studie.
20. V minulosti podstoupil alogenní transplantaci kostní dřeně nebo orgánů.
21. Má v anamnéze alergii na kterýkoli ze studovaných léků (včetně, ale bez omezení na DC buněčnou vakcínu, dimethylsulfoxid (DMSO), lidský sérový albumin (HSA), dextran-40, antibiotika (β-laktamová antibiotika, gentamicin) nebo SHR -1210) nebo jejich součástí.
22. Během posledních 6 měsíců se účastnil klinické studie využívající imunitní experimentální terapie (jako jsou monoklonální protilátky, cytokiny nebo aktivní buněčné imunoterapie).
23. Má v anamnéze neuropatii stupně ≥2.
24. Užívá jakoukoli zakázanou medikaci v kombinaci se studijní léčbou, pokud nebyla léčba ukončena do 7 dnů před zařazením.
25. Má jakýkoli stav, terapii nebo laboratorní abnormalitu, která by mohla interferovat s výsledky studie, ovlivnit účast po celou dobu trvání studie nebo způsobit, že účast není v nejlepším zájmu účastníka, jak určí zkoušející.
26. Další podmínky, o kterých se vyšetřovatel domnívá, že mohou ovlivnit bezpečnost účastníka a jeho dodržování.