En enkeltarms klinisk undersøgelse af dendritisk cellevaccine fyldt med cirkulært RNA, der koder for kryptisk peptid til patienter med HER2-negativ avanceret brystkræft

Inklusionskriterier:

Emner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at blive tilmeldt:

For at være berettiget til at deltage i dette forsøg skal deltageren:

1. Har frivilligt deltaget i undersøgelsen, underskrevet den informerede samtykkeformular og være villig og i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen.
2. Være en kvinde i alderen 18 til 70 år (beregnet på dagen for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke).
3. Er blevet diagnosticeret med inoperabel lokalt fremskreden eller tilbagevendende, metastatisk brystkræft (stadium IIIB/C eller IV), HER2-negativ (diagnosticeret i henhold til de seneste ASCO CAP-retningslinjer), med sygdommen i en stabil eller progressiv tilstand.
4. Har triple-negativ brystkræft med sygdomsprogression eller intolerance over for tidligere førstelinje-kemoterapi eller ER- og/eller PgR-positiv brystkræft med svigt i mindst én linje af endokrin eller CDK4/6-hæmmerbehandling.
5. Har HLA-A*02:01 genotype (detekteret ved perifer blodekstraktion ved hjælp af PCR-SBT og Sanger-sekventering og skrevet med reference til IMGT/HLA-databasen).
6. Få et positivt FAM53B-219aa IHC-testresultat i tumorbiopsiprøver.
7. Har ikke modtaget nogen tidligere celleinfusionsbehandling eller tumorvaccinebehandling.
8. Har haft tilstrækkelig udvaskning fra tidligere antitumorbehandlinger: ingen anti-angiogenese-lægemidler inden for 4 uger, ingen kemoterapi eller målrettet behandling inden for 3 uger, ingen strålebehandling inden for 2 uger og ingen endokrin behandling inden for 1 uge. Til prøvestørrelsesudvidelsesfasen skal der være gået mindst 12 måneder før tilmelding til denne undersøgelse, hvis immuncheckpoint-hæmmerne, der skal anvendes i denne undersøgelse, blev brugt i forudgående (neo)adjuverende behandling.
9. Har mindst én målbar læsion som defineret af RECIST v1.1. Hvis læsionen tidligere har modtaget strålebehandling, skal den have vist sikker sygdomsprogression efter strålebehandling for at kunne anses for målbar.
10. Hav tilgængeligt nyligt tumorvæv fra brystkræftlæsionen (ikke-operabel lokalt fremskreden eller tilbagevendende, metastatisk brystkræftlæsion) for at bestemme molekylær typning af brystkræft og PD-L1-ekspressionsniveauer, medmindre det er utilgængeligt eller usikkert at opnå.
11. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 eller 1.
12. Har en forventet overlevelsestid på ≥12 uger.

13. Har tilstrækkelig funktion af større organer, der opfylder følgende krav (brug af blodkomponenter og cellevækstfaktorer er ikke tilladt inden for 14 dage før operationen):

    a) Komplet blodtællingstest:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L;
    • Lymfocyttal (LC) > 0,5 x 109/L;
    • Blodpladeantal (PLT) ≥ 100 x 109/L;
    • Hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L; b) Leverfunktionstest: ASAT, ALAT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5×ULN (øvre normalgrænse), total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN, bortset fra følgende:
    • Patienter med bekræftede levermetastaser: ASAT og/eller ALAT ≤ 5×ULN;
    • Patienter med bekræftede lever- eller knoglemetastaser: alkalisk fosfatase ≤ 5×ULN;
    • Patienter med bekræftet Gilberts syndrom: total bilirubin ≤ 3,0 mg/dL; c) Nyrefunktionstest: serumkreatinin ≤ 1,5×ULN; d) Koagulationsfunktionstest: APTT ≤ 1,5×ULN og INR eller PT ≤ 1,5×ULN; e) Hjerte-ultralyd: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %; e) Lungefunktionstest: FEV1 ≥ 60%.

Ekskluderingskriterier:

Deltageren skal udelukkes fra at deltage i dette forsøg, hvis deltageren:

1. Har hurtigt fremadskridende brystkræft som fastslået af investigator.
2. Har aktive metastaser i centralnervesystemet eller karcinomatøs meningitis (undtagen stabile hjernemetastaser, dem, der efter klinisk vurdering ikke anses for at have behov for medicin inden for 2 uger, eller dem, der ikke er afhængige af hormoner). Stabile hjernemetastaser, der er blevet behandlet, skal give mindst to hjernebilleddannelsesvurderinger: (i) efter afslutning af hjernemetastasebehandling og (ii) i screeningsperioden for denne undersøgelse (med minimum 4 uger fra (i)).
3. Har rygmarvskompression, der ikke er lindret ved operation og/eller strålebehandling (patienter, hvis symptomer er forbedret i ≥1 uge før kirurgisk prøveudtagning kan inkluderes).
4. Har ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites (patienter med indlagt katetre må deltage).
5. Har ukontrollerbar tumor-relateret smerte som bestemt af investigator. Deltagere, der har behov for smertestillende behandling, skal have en stabil smertebehandlingsplan før tilmelding, og symptomatiske læsioner, der er egnede til palliativ strålebehandling, skal behandles før tilmelding.

6. Har en anamnese med anden malignitet end målindikationerne inden for de sidste 5 år (undtagelser omfatter: tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden og duktalt karcinom in situ i brystet efter radikal kirurgi).

   Generelle medicinske udelukkelseskriterier:

7. Har en betydelig historie med kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til: (1) kongestiv hjertesvigt (NYHA-klassifikation >2); (2) ustabil angina; (3) myokardieinfarkt inden for de seneste 3 måneder; (4) enhver supraventrikulær eller ventrikulær arytmi, der kræver behandling eller intervention.
8. Har interstitiel lungebetændelse eller klinisk signifikant aktiv lungebetændelse ved screening eller andre luftvejssygdomme, der alvorligt påvirker lungefunktionen.
9. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling (lokal brug af antibiotika udelukket) eller har uforklarlig feber >38,5 ℃ ved screening, eksklusive feber på grund af kræft.
10. Har haft arterielle og/eller venøse trombotiske hændelser inden for de seneste 5 måneder, såsom cerebrovaskulær ulykke, dyb venetrombose eller lungeemboli.
11. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i et andet klinisk forsøg inden for de sidste 4 uger og har modtaget andre forsøgsmedicinske behandlinger. Hvis deltageren er i opfølgningsfasen af ​​et tidligere klinisk forsøg og har haft mindst 4 uger siden sidste forsøgslægemiddel eller fjernelse af forsøgsudstyr, kan de være berettiget til denne undersøgelse.
12. Har kendte psykiatriske lidelser, alkoholisme, stofmisbrug eller stofmisbrug.

13. Er gravid eller ammer.

    Undersøgelse af narkotikarelaterede udelukkelseskriterier:

14. Har en aktiv autoimmun sygdom, tidligere autoimmun sygdom eller sygdom, der kræver systemiske kortikosteroider eller immunsuppressiv terapi (f.eks. >10 mg/dag prednison eller tilsvarende). Hormonerstatningsterapi (f.eks. thyreoideahormon, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatning for binyre- eller hypofyseinsufficiens) er tilladt.
15. Har en historie med medfødt eller erhvervet immundefekt (f.eks. positiv serologisk test for HIV).
16. Har haft aktiv tuberkulose inden for det seneste år eller har haft aktiv tuberkulose for mere end et år siden, men ikke modtaget regelmæssig behandling.
17. Har aktiv hepatitis B eller hepatitis C. Deltagere, der er hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerne antistof (HBcAb) positive, kan deltage, forudsat at HBV DNA niveauet er under den nedre grænse for normalen for studiecentret. Deltagere, der er hepatitis C-antistof-positive, kan deltage, forudsat at HCV-RNA-niveauet er under den nedre grænse for normalen for studiecentret. Bærere af HBV eller HCV skal modtage antiviral behandling og gennemgå regelmæssige DNA-kopinummertest under forsøget.
18. Har aktiv syfilis.
19. Har modtaget en levende svækket vaccine inden for 4 uger før tilmelding eller planlægger at modtage en levende svækket vaccine under forsøget.
20. Har tidligere fået allogene knoglemarvs- eller organtransplantationer.
21. Har en historie med allergi over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne (herunder, men ikke begrænset til DC-cellevaccine, dimethylsulfoxid (DMSO), humant serumalbumin (HSA), dextran-40, antibiotika (β-lactam-antibiotika, gentamicin) eller SHR -1210) eller deres komponenter.
22. Har deltaget i et klinisk forsøg med eksperimentelle immunterapier (såsom monoklonale antistoffer, cytokiner eller aktive cellulære immunterapier) inden for de sidste 6 måneder.
23. Har en historie med grad ≥2 neuropati.
24. Tager medicin forbudt i kombination med undersøgelsesbehandlinger, medmindre medicinen blev stoppet inden for 7 dage før tilmelding.
25. Har nogen tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan interferere med undersøgelsesresultater, påvirke deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller gøre deltagelse ikke i deltagerens bedste interesse, som bestemt af investigator.
26. Andre forhold, som efterforskeren mener kan påvirke deltagerens sikkerhed og compliance.