Bezpečnost podávání isoniazidu pacientům se SLE k prevenci TBC

Systémový lupus erythematodes (SLE) je typické systémové autoimunitní onemocnění charakterizované heterogenitou, multisystémovým postižením a produkcí více autoprotilátek. Klinické příznaky se mohou lišit, od mírného postižení kůže a kloubů až po těžké a život ohrožující stavy. Průběh lupusu je velmi variabilní ve formě relapsů a remisí, s mírnými a těžkými formami, které mohou být život ohrožující. Léčba SLE zahrnuje steroidy a imunosupresiva ke kontrole aktivity onemocnění.

Pacienti s lupusem jsou náchylnější k infekcím, navíc jsou imunokompromitovaní a kvůli podávání kortikosteroidů a cytotoxických léků. Přítomnost těchto infekcí je příčinou smrti u lupusové choroby vedle aktivity choroby samotné, zejména v asijsko-pacifických zemích. Jednou z infekcí, která se u lupusu často vyskytuje, je tuberkulóza (TB).

Tuberkulóza je stále problémem zejména v asijském regionu a Indonésie je podle Světové zdravotnické organizace v roce 2019 na druhém místě s největším počtem případů po Indii. Infekce TBC se v Asii vyskytuje u 10–11,4 % pacientů se SLE. Incidence TBC u SLE se uvádí v rozmezí od 150/100 000 pacientů ročně v Turecku po 2 450/100 000 pacientů ročně v Indii. Roční riziko TBC u pacientů se SLE je vyšší než u normální populace. Údaje z registru v Hasan Sadikin Hospital Bandung ukázaly, že 11,4 % neboli 93 z 813 pacientů se SLE bylo infikováno TBC poté, co jim byla diagnostikována SLE.

Rizikové faktory pro zvýšenou infekci TBC u pacientů se SLE jsou kromě samotné aktivity onemocnění SLE (skóre SLEDAI > 12), postižení ledvin, lymfopenie a kumulativní dávky steroidů užívaných pacientem také způsobeny dlouhým trváním onemocnění a předchozí anamnézou TBC.

Tuberkulóza je také jednou z infekcí, které způsobují smrt pacientů se SLE. Úmrtnost na TBC se v asijských zemích pohybovala v rozmezí 5–31 %. Studie na Filipínách zjistila, že 14,8 % pacientů se SLE s TBC zemřelo, ti, kteří zemřeli, měli diseminovanou TBC nebo miliární TBC.

Bylo vyvinuto úsilí k prevenci infekce TBC u zranitelných populací, včetně profylaxe isoniazidem (INH). V roce 2010 vydala Světová zdravotnická organizace pokyny pro pacienty s HIV, aby dostávali profylaxi INH k prevenci infekce TBC. Implementace Isoniazid Preventive Therapy (IPT) je poměrně levná pomocí INH s mírnými vedlejšími účinky. Metaanalytická studie profylaxe INH u pacientů s HIV zjistila, že účinnost této profylaxe významně snížila výskyt TBC o 35 % s RR 0,65 %. Kromě toho bylo podle metaanalýzy studií profylaxe u pacientů s HIV zjištěno, že INH je bezpečný, bez významného nárůstu lékových reakcí.

Role profylaxe isoniazidem v prevenci TBC u pacientů se SLE je kontroverzní. Dosud neexistuje konsenzus o profylaxi proti TBC u pacientů se SLE.

Výzkum této profylaxe byl prezentován v indické studii Gaitonde et al. Zjistili 82% snížení výskytu TBC u pacientů se SLE s profylaktickou INH při dávce 5 mg/kg/den, s maximální dávkou 300 mg/den plus 10 mg pyridoxinu (vitamín B6) po dobu 1 roku a bez významné jaterní toxicity. na tuto drogu. Retrospektivní studie provedená v Hong Kongu však nezjistila žádný významný rozdíl v reaktivaci TBC mezi těmi, kteří dostávali INH, ve srovnání s těmi, kteří INH nedostali, zatímco u pacientů, kteří dostávali INH, bylo hlášeno více relapsů lupusu. Podobně retrospektivní studie v Koreji nezjistila žádný významný rozdíl u pacientů s lupusovou nefritidou.

Vysoký výskyt TBC u pacientů se SLE, zejména v endemických oblastech, jako je Indonésie, činí prevenci TBC důležitým úsilím. Neexistuje však žádná směrnice pro profylaxi INH u pacientů se SLE, jako je tomu u pacientů s HIV, kvůli nedostatku údajů o této problematice.

Měly by být provedeny studie účinnosti profylaxe INH na prevenci TBC u pacientů se SLE, ale předtím by měly být provedeny studie bezpečnosti léčby INH u pacientů se SLE.

Tato studie byla kohortová studie s následujícím designem výzkumu:

• Pacienti s LES navštěvující revmatologickou kliniku RSHS a zapsaní jako účastníci studie registru lupus s remisí nebo mírnou aktivitou onemocnění SLE
• Screening na TBC a zhoršenou funkci jater (informovaný souhlas, anamnéza, fyzikální vyšetření, laboratorní vyšetření, RTG hrudníku) -> Vyloučit, pokud máte stav: zhoršená funkce jater, včetně pozitivity hepatitidy B/C, alergie na INH v anamnéze, těhotenství , malignita
• Pacienti se SLE, kteří splňují kritéria pro zařazení, byli rozděleni do dvou skupin: dostávali INH 300 mg/den a pyridoxin 10 mg/den po dobu devíti měsíců nebo placebo.
• Rutinní medikace SLE pokračovala a rutinně se zaznamenávala při každé návštěvě.
• Monitorujte aktivitu onemocnění SGOT/SGPT a SLE po dvou týdnech, pokračujte měsíčně v prvních třech měsících (měsíce 1/2 1, 2, 3), poté každé tři měsíce až do jednoho roku (měsíce 6, 9, 12).

Kritéria zahrnutí:

• Pacienti se SLE se stavy:
• Žádné známky a příznaky aktivní TBC,
• Není pod léčbou TBC,
• Žádná anamnéza TBC, malignity, HIV, abnormality jaterních testů
• Ne v těhotenství/kojení,
• Žádné další aktivní infekce
• Remise nebo stav nízké až střední aktivity onemocnění,
• Souhlasil s úplným zapojením do studie.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se SLE se stavy:
• Anamnéza alergie na isoniazid,
• Chronické onemocnění jater, včetně chronické hepatitidy B nebo C,
• malignita,
• Těhotenství.

Zařazení pacienti byli pacienti, u kterých byla diagnostikována SLE a byli registrováni v registru lupusů.

Studie byla vysvětlena a byl získán informovaný souhlas. Poté, co pacient souhlasil a podepsal informovaný souhlas, byl proveden screening, aby se zajistilo, že neexistuje žádná aktivní TBC, zhoršená funkce jater (SGOT/SGPT), pozitivní hepatitida B (HBsAg) a/nebo hepatitida C (celkové anti HCV), anamnéza Isoniazidu (INH) alergie, anamnéza malignity a těhotenství. Pokud některá z těchto podmínek existuje, subjekt bude vyloučen.

Oprávněné subjekty byly náhodně rozděleny do dvou skupin: ti, kteří dostávali INH 5 mg/kg/den (maximálně 300 mg/den) & Pyridoxin (vitamín B6) 10 mg/den, nebo placebo. Pokračovala další rutinní léčba SLE.

Výpočty vzorků byly provedeny na základě studií profylaxe INH provedených u pacientů s HIV, přičemž se získalo riziko reakcí na lék RR 1,2, takže s hladinou spolehlivosti 95 % a 80 % síly a velikostí účinku 0,5 je velikost vzorku pro každá skupina byla 27 lidí plus 10 % až 30 lidí. Takže celkový počet zapojených pacientů je 60 osob rozdělených do 2 skupin.

Tato studie měla zhodnotit bezpečnost podávání léků INH pacientům s lupusem hodnocenou zvýšením SGPT a SGOT, ke kterému došlo, a jejich aktivitou onemocnění lupus (pomocí skóre SLEDAI) měřenou v měsíci 1/2 (druhý týden), 1., 2. 3, 6, 9 a 12. Použitým statistickým testem byl T-test porovnávající dvě skupiny.

Studie byla provedena v nemocnici Dr. Hasan Sadikin, Bandung. Studie probíhala od srpna 2022 do prosince 2024.