Sicurezza della somministrazione di isoniazide ai pazienti affetti da LES per prevenire la tubercolosi

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è un prototipo di malattia autoimmune sistemica caratterizzata da eterogeneità, coinvolgimento multisistemico e produzione di autoanticorpi multipli. Le caratteristiche cliniche possono variare, da un lieve coinvolgimento della pelle e delle articolazioni a condizioni gravi e pericolose per la vita. Il decorso del lupus è molto variabile sotto forma di ricadute e remissioni, con forme lievi e gravi che possono essere pericolose per la vita. I trattamenti per il LES comprendono steroidi e immunosoppressori per controllare l’attività della malattia.

I pazienti affetti da lupus sono più suscettibili alle infezioni, oltre ad essere immunocompromessi e a causa della somministrazione di corticosteroidi e farmaci citotossici. La presenza di queste infezioni è una causa di morte nella malattia da lupus oltre all'attività della malattia stessa, soprattutto nei paesi dell'Asia-Pacifico. Un'infezione che si verifica spesso nel lupus è la tubercolosi (TBC).

Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2019, la tubercolosi è ancora un problema soprattutto nella regione asiatica e l’Indonesia è al secondo posto con il maggior numero di casi dopo l’India. L’infezione da tubercolosi si riscontra nel 10-11,4% dei pazienti affetti da LES in Asia. L’incidenza della tubercolosi nel LES varia da 150/100.000 pazienti all’anno in Turchia a 2.450/100.000 pazienti all’anno in India. Il rischio annuale di tubercolosi nei pazienti affetti da LES è superiore rispetto alla popolazione normale. I dati del registro dell'ospedale Hasan Sadikin di Bandung hanno mostrato che l'11,4% ovvero 93 pazienti affetti da LES su 813 erano infetti da tubercolosi dopo la diagnosi di LES.

I fattori di rischio per un aumento dell’infezione da tubercolosi nei pazienti affetti da LES, oltre all’attività della malattia stessa (punteggio SLEDAI >12), al coinvolgimento renale, alla linfopenia e alla dose cumulativa di steroidi utilizzata dal paziente, sono dovuti anche alla lunga durata della malattia e all’anamnesi pregressa. di tubercolosi.

La tubercolosi è anche una delle infezioni che causano la morte nei pazienti affetti da LES. La mortalità per tubercolosi nei paesi asiatici variava dal 5 al 31%. Uno studio nelle Filippine ha rilevato che il 14,8% dei pazienti affetti da LES con tubercolosi è morto, quelli che sono morti avevano tubercolosi disseminata o tubercolosi miliare.

Sono stati compiuti sforzi per prevenire l’infezione da tubercolosi nelle popolazioni vulnerabili, inclusa la profilassi con isoniazide (INH). Nel 2010, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha pubblicato delle linee guida affinché i pazienti affetti da HIV ricevano la profilassi con INH per prevenire l’infezione da tubercolosi. L’implementazione della terapia preventiva con isoniazide (IPT) è piuttosto economica utilizzando l’INH con lievi effetti collaterali. Uno studio di meta-analisi sulla profilassi con INH in pazienti con HIV ha rilevato che l’efficacia di questa profilassi ha ridotto significativamente l’incidenza della tubercolosi del 35% con un RR dello 0,65%. Inoltre, secondo una meta-analisi di studi di profilassi condotti su pazienti affetti da HIV, l’INH è risultato sicuro, senza alcun aumento significativo delle reazioni ai farmaci.

Il ruolo della profilassi con isoniazide per la prevenzione della tubercolosi nei pazienti affetti da LES è controverso. Ad oggi non esiste consenso sulla profilassi contro la tubercolosi nei pazienti affetti da LES.

La ricerca su questa profilassi è stata presentata in uno studio indiano di Gaitonde et al. Hanno riscontrato una riduzione dell’82% dell’incidenza della tubercolosi nei pazienti affetti da LES con INH profilattico alla dose di 5 mg/kg/giorno, con una dose massima di 300 mg/giorno più 10 mg di piridossina (vitamina B6) per 1 anno, e nessuna tossicità epatica significativa dovuta a questo farmaco. Tuttavia, uno studio retrospettivo condotto a Hong Kong non ha rilevato differenze significative nella riattivazione della tubercolosi tra coloro che hanno ricevuto INH rispetto a quelli che non hanno ricevuto INH, mentre è stato segnalato che i pazienti che hanno ricevuto INH hanno avuto più ricadute del lupus. Allo stesso modo, uno studio retrospettivo in Corea non ha riscontrato differenze significative nei pazienti con nefrite da lupus.

L’elevata incidenza della tubercolosi nei pazienti affetti da LES, soprattutto in aree endemiche come l’Indonesia, rende la prevenzione della tubercolosi un impegno importante. Tuttavia, non esistono linee guida per la profilassi dell’INH per i pazienti affetti da LES, come esistono per i pazienti affetti da HIV, a causa della mancanza di dati su questo argomento.

Dovrebbero essere condotti studi sull’efficacia della profilassi con INH nella prevenzione della tubercolosi nei pazienti con LES, ma prima dovrebbero essere condotti studi sulla sicurezza della terapia con INH nei pazienti con LES.

Questo studio è stato uno studio di coorte, con il seguente disegno di ricerca:

• Pazienti con LES che frequentano la clinica reumatologica dell'RSHS e arruolati come partecipanti allo studio del Registro Lupus, con remissione o attività lieve della malattia da LES
• Screening per tubercolosi e funzionalità epatica compromessa (consenso informato, revisione dell'anamnesi, esame fisico, esame di laboratorio, radiografia del torace) -> Escludere se si ha una condizione: funzionalità epatica compromessa, inclusa positività all'epatite B/C, storia di allergia all'INH, gravidanza , malignità
• Pazienti con LES che soddisfacevano i criteri di inclusione divisi in due gruppi: hanno ricevuto INH 300 mg/giorno e piridossina 10 mg/giorno per nove mesi o placebo.
• La terapia di routine per il LES è stata continuata e registrata regolarmente ad ogni visita.
• Monitorare l'attività della malattia SGOT/SGPT e LES dopo due settimane, continuando mensilmente nei primi tre mesi (mesi 1/2 1, 2, 3) poi ogni tre mesi fino a un anno (mesi 6, 9, 12).

Criteri di inclusione:

• Pazienti affetti da LES con condizioni di:
• Nessun segno e sintomo di tubercolosi attiva,
• Non in cura per la tubercolosi,
• Nessuna storia di tubercolosi, tumori maligni, HIV, anomalie nei test di funzionalità epatica
• Non in gravidanza/allattamento,
• Nessun'altra infezione attiva
• Remissione o stato di attività della malattia da basso a moderato,
• Autorizzato a partecipare completamente allo studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti affetti da LES con condizioni di:
• Storia di allergia all'isoniazide,
• Malattia epatica cronica, incluso il virus dell’epatite cronica B o C,
• malignità,
• Gravidanza.

I pazienti inclusi erano pazienti a cui era stato diagnosticato il LES e erano registrati nel registro del lupus.

Lo studio è stato spiegato ed è stato ottenuto il consenso informato. Dopo che il paziente ha accettato e firmato il consenso informato, è stato condotto uno screening per garantire che non vi fosse tubercolosi attiva, funzionalità epatica compromessa (SGOT/SGPT), positività all'epatite B (HBsAg) e/o all'epatite C (anti HCV totali), storia di isoniazide (INH) allergia, storia di tumori maligni e gravidanza. Qualora sussista una di queste condizioni il soggetto verrà escluso.

I soggetti idonei sono stati raggruppati in modo casuale in due gruppi: quelli che hanno ricevuto INH 5 mg/kg/giorno (massimo 300 mg/giorno) e piridossina (vitamina B6) 10 mg/giorno, o placebo. Sono stati continuati altri farmaci di routine per il LES.

I calcoli del campione sono stati effettuati sulla base di studi di profilassi dell'INH condotti in pazienti affetti da HIV, ottenendo un rischio di eventi di reazione al farmaco pari a RR 1,2, in modo che con un livello di confidenza del 95% e una potenza dell'80% e una dimensione dell'effetto di 0,5, la dimensione del campione per ciascun gruppo era composto da 27 persone, più il 10% a 30 persone. Quindi il numero totale dei pazienti coinvolti è di 60 persone divise in 2 gruppi.

Questo studio aveva lo scopo di valutare la sicurezza della somministrazione del farmaco INH a pazienti con lupus valutati in base all'aumento di SGPT e SGOT che si è verificato e alla loro attività di malattia da lupus (utilizzando il punteggio SLEDAI) misurata al mese 1/2 (seconda settimana), 1, 2, 3, 6, 9 e 12. Il test statistico utilizzato era un T-test che confrontava due gruppi.

Lo studio è stato condotto presso l'ospedale Dr. Hasan Sadikin, Bandung. Lo studio è stato condotto da agosto 2022 a dicembre 2024.