Studie fáze I/II IVONESCIMAB u recidivujícího glioblastomu

Kritéria zahrnutí:

1. Věk ≥18 let
2. Karnofsky Performance Status (KPS) 60 nebo vyšší

3. Recidivující supratentoriální glioblastom, který po standardní léčbě progredoval; pacienti museli být dříve léčeni ozařováním s nebo bez temozolomidu.

   1. Pacienti budou způsobilí při prvním nebo druhém opakování.
   2. Pacienti musí být v době progrese starší než 12 týdnů od dokončení počáteční chemoradiace, s výjimkou, že mohou být zařazeni pacienti s biopsií potvrzeným recidivujícím onemocněním před tímto časovým oknem.
4. Diagnóza glioblastomu IDH divokého typu, 4. stupeň WHO v souladu s kritérii WHO CNS 2021. To bude zahrnovat pacienty s diagnózou molekulárního glioblastomu.
5. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií RANO
6. Základní MRI Brain ne více než 14 dní před zařazením do studie

7. Přiměřená funkce orgánů se screeningovými laboratořemi provedenými do 14 dnů od zahájení léčby:

   A. Hematologie (do 7 dnů od screeningu CBC nebyly použity žádné krevní transfuze ani terapie růstovými faktory): i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l ii. Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l iii. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl b. Ledviny: i. Clearance kreatininu* (CrCL) ≥ 50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo hodnota odhadované glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 50 ml/min pomocí rovnice spolupráce na epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI) (úprava pomocí BSA není vyžadováno pro eGFR)

   CrCL nebo eGFR lze určit pomocí kalkulačky z webové stránky National Kidney Foundation (www.kidney.org).

   ii. Protein v moči < 2+ nebo kvantifikace proteinu v moči za 24 hodin < 1,0 g nebo poměr protein/kreatinin v moči ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol). Játra: i. Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN); U pacientů s potvrzeným/suspektním Gilbertovým syndromem, TBIL ≤3 × ULN ii. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN d. Koagulace: protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR)

   • 1,5 × ULN a parciální protrombinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (pokud abnormality nesouvisejí s koagulopatií nebo profylaktickou koagulací)
8. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní výsledky těhotenských testů v séru před randomizací nebo podle doporučení specifických pro region zdokumentované v informovaném souhlasu a negativní těhotenský test z moči v den první dávky před podáním dávky.
9. Pacientka ve fertilním věku, která má sex s nesterilizovaným mužským partnerem, musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce od začátku screeningu až do 120 dnů po poslední dávce ivonescimabu.
10. Muži ve fertilním věku, kteří mají sex s partnerkou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce od začátku screeningu až do 120. dne po poslední dávce ivonescimabu.

11. Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas před zahájením studie a jakýchkoli studijních postupů.

    1. Mohou být zapsáni účastníci s kognitivní poruchou. Formální souhlas pro takové účastníky bude získán od jejich zákonného zástupce. Účastníci však budou o výzkumu informováni v maximální míře slučitelné s jejich chápáním. Souhlas bude získán od těch účastníků, kteří podepíší a uvedou datum, pokud je to možné.
    2. Neanglicky mluvící se mohou přihlásit se souhlasem a všechny návštěvy budou vedeny s lékařským tlumočníkem.

Kritéria vyloučení:

1. Velké chirurgické zákroky nebo vážné trauma během 4 týdnů před randomizací nebo plány velkých chirurgických zákroků do 4 týdnů po první dávce (jak určí zkoušející). Menší lokální výkony (kromě centrální žilní katetrizace a implantace portu) během 3 dnů před randomizací.
2. V současné době těhotná nebo kojící.

3. Anamnéza tendencí ke krvácení nebo koagulopatie a/nebo klinicky významných krvácivých příznaků nebo rizika během 4 týdnů před randomizací, včetně, ale bez omezení na:

   A. Významné intrakraniální krvácení

   1. Poznámka: Povoleni jsou pacienti s klinicky asymptomatickou přítomností hemosiderinu, ustupujícími pooperačními změnami nebo tečkovaným intratumorálním krvácením
   2. Gastrointestinální krvácení

   b. Hemoptýza (definovaná jako vykašlávání ≥ 0,5 čajové lžičky čerstvé krve nebo malých krevních sraženin) Poznámka: přechodná hemoptýza spojená s diagnostickou bronchoskopií je povolena. C. Krvácení z nosu / epistaxe (krvavý výtok z nosu je povolen) d. Potřeba terapeutické antikoagulační terapie do 14 dnů před randomizací Poznámka: Profylaktická antikoagulace pro DVT/PE nebo pro udržení žilní průchodnosti je povolena.

4. Současná hypertenze se systolickým krevním tlakem ≥ 150 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem ≥ 100 mmHg po perorální antihypertenzní léčbě
5. Dostává dexamethason > 2 mg denně nebo jeho ekvivalent kortikosteroidů.

6. Historie hlavních onemocnění před randomizací, konkrétně:

   1. Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání (klasifikace New York Heart Association [NYHA] ≥ 2. stupeň) nebo vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty s rizikem ruptury), které vyžadovalo hospitalizaci během 12 měsíců před randomizací, nebo jiné srdeční poškození, které může ovlivnit hodnocení bezpečnosti studovaného léku (např. špatně kontrolované arytmie, ischemie myokardu)
   2. Anamnéza jícnových žaludečních varixů, těžké vředy, nehojící se rány, břišní píštěl, intraabdominální abscesy nebo akutní gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před randomizací
   3. Anamnéza arteriální tromboembolické příhody, venózní tromboembolické příhody stupně 3 a vyššího, jak je specifikováno v National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, tranzitorní ischemická ataka, cerebrovaskulární příhoda, hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie během 6 měsíců před randomizací
   4. Akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci během 4 týdnů před randomizací
   5. Perforace gastrointestinálního traktu a/nebo píštěl v anamnéze, gastrointestinální obstrukce v anamnéze (včetně neúplné střevní obstrukce vyžadující parenterální výživu), rozsáhlá resekce střeva (parciální kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva) během 6 měsíců před randomizací
7. Anamnéza jiné malignity diagnostikované nebo vyžadující léčbu během posledních 3 let před zařazením do studie, s výjimkou těch, u kterých se očekává zanedbatelné riziko metastáz nebo úmrtí (včetně adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže nebo cervikálního karcinomu in situ).
8. Předchozí léčba GB pomocí anti-VEGF a/nebo anti-PD-1/PDL-1 látek v anamnéze, včetně monoterapie buďto kategorií nebo jejich kombinacemi.
9. Absolvoval předchozí intersticiální brachyterapii, intersticiální tepelnou terapii, implantovanou chemoterapii nebo terapeutika podávaná lokální injekcí nebo podáním se zesíleným prouděním. Předchozí ošetření destičkami Gliadel ® bude vyloučeno. Současné použití zařízení, jako jsou Tumor Treating Fields, není povoleno.
10. Má známé leptomeningeální onemocnění, gliomatosis cerebri, extrakraniální onemocnění nebo multicentrické onemocnění (je povoleno zařazení regionálně multifokálně se zvyšujícího onemocnění s kontinuálním T2/FLAIR)
11. Nekontrolované záchvaty po nejlepší lékařské terapii nebo jiných neurologických stavech včetně klinicky významných autoimunitních neurologických poruch, které mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků nebo zmást hodnocení výsledků studie, jak stanoví ošetřující lékař a PI

12. Anamnéza klinicky významného autoimunitního onemocnění včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, granulomatózy s polyangiitidou, Sjogrenovým syndromem, Guillain-Barrého syndromem, roztroušenou sklerózou, vaskulitidou nebo glomerulonefritidou

    1. Pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze mohou být způsobilí, pokud užívají stabilní dávku hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
    2. Pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu mohou být způsobilí, pokud jsou na stabilním inzulínovém režimu
    3. Pacienti s dermatologickými poruchami (např. ekzémem) mohou být způsobilí, pokud jsou na začátku dobře kontrolováni a nevyžadují systémovou léčbu nebo jinou léčbu nad rámec lokálních steroidů s nízkou účinností
13. Má kontraindikaci pro vyšetření magnetickou rezonancí nebo příjem kontrastní látky pro magnetickou rezonanci.
14. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo TIA během 6 měsíců před zařazením do studie.

15. Zobrazování během období screeningu ukazuje, že pacient má:

    1. Radiologicky zdokumentovaný důkaz velké invaze krevních cév nebo jejich obalení rakovinou
    2. Rentgenový průkaz intratumorové kavitace