En fas I/II-studie av IVONESCIMAB vid återkommande glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år
2. Karnofsky Performance Status (KPS) på 60 eller högre

3. Återkommande supratentoriellt glioblastom som har utvecklats efter standardbehandling; patienter måste tidigare ha behandlats med strålning med eller utan temozolomid.

   1. Patienter kommer att vara berättigade vid första eller andra recidiv.
   2. Patienter måste vara mer än 12 veckor efter avslutad initial kemoradiation vid tidpunkten för progression, med undantag för att patienter med biopsibekräftad återkommande sjukdom före detta tidsfönster kan registreras.
4. Diagnos av Glioblastom IDH-vildtyp, WHO Grad 4 överensstämmer med WHO CNS 2021 kriterier. Detta kommer att omfatta patienter med diagnosen molekylärt glioblastom.
5. Mätbar eller utvärderbar sjukdom enligt RANO-kriterier
6. En baslinje-MRT-hjärna inte mer än 14 dagar före studieregistrering

7. Tillräcklig organfunktion, med screeninglabb utförda inom 14 dagar efter behandlingsstart:

   a. Hematologi (inga blodtransfusioner eller tillväxtfaktorterapi används inom 7 dagar efter screening CBC): i. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ii. Trombocytantal ≥ 100 × 109/L iii. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL b. Njurar: i. Kreatininclearance* (CrCL) ≥ 50 mL/min med Cockcroft-Gaults formel eller uppskattat glomerulär filtrationshastighet (eGFR) värde ≥50 mL/min med ekvationen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (justering med BSA är inte krävs för eGFR)

   CrCL eller eGFR kan bestämmas med hjälp av kalkylatorn från National Kidney Foundations webbplats (www.kidney.org).

   ii. Urinprotein < 2+ eller 24-timmars urinproteinkvantifiering < 1,0 g eller Urinprotein/kreatininförhållande ≤ 1mg/mg (≤ 113,2mg/mmol) c. Lever: i. Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN); För patienter med bekräftat/misstänkt Gilberts syndrom, TBIL ≤3 × ULN ii. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN d. Koagulation: protrombintid (PT) eller internationellt normaliserat förhållande (INR)

   • 1,5 × ULN och partiell protrombintid (PTT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (såvida inte avvikelser inte är relaterade till koagulopati eller profylaktisk koagulering)
8. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha negativa serumgraviditetstestresultat före randomisering eller enligt regionspecifik vägledning dokumenterad i det informerade samtycket och ett negativt uringraviditetstest på dagen för den första dosen före dosering.
9. Kvinnliga fertila patienter som har sex med en osteriliserad manlig partner måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod från början av screeningen till 120 dagar efter den sista dosen av ivonescimab.
10. Manliga fertila patienter som har sex med en kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod från början av screeningen till dag 120 efter den sista dosen av ivonescimab.

11. Förmåga att förstå och vilja att underteckna informerat samtycke innan studiestart och eventuella studieprocedurer.

    1. Deltagare med kognitiv funktionsnedsättning kan skrivas in. Det formella samtycket för sådana deltagare kommer att erhållas från deras lagligt auktoriserade representant. Deltagarna kommer dock att informeras om forskningen i den utsträckning som är förenlig med deras förståelse. Samtycke kommer att erhållas från sådana deltagare som kommer att underteckna och datera samtyckesformuläret om möjligt.
    2. Icke-engelsktalande får anmäla sig under förutsättning att samtycke och alla besök kommer att genomföras med en medicinsk tolk.

Uteslutningskriterier:

1. Större kirurgiska ingrepp eller allvarligt trauma inom 4 veckor före randomisering, eller planer på större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor efter den första dosen (enligt utredarens beslut). Mindre lokala ingrepp (exklusive central venkateterisering och portimplantation) inom 3 dagar före randomisering.
2. För närvarande gravid eller ammar.

3. Historik med blödningstendenser eller koagulopati och/eller kliniskt signifikanta blödningssymtom eller risk inom 4 veckor före randomisering, inklusive men inte begränsat till:

   a. Betydande intrakraniell blödning

   1. Obs: Patienter med kliniskt asymtomatisk närvaro av hemosiderin, lösande postoperativa förändringar eller punktformig intratumoral blödning är tillåtna
   2. Gastrointestinal blödning

   b. Hemoptys (definierad som att hosta upp ≥ 0,5 tesked färskt blod eller små blodproppar) Obs: övergående hemoptys i samband med diagnostisk bronkoskopi är tillåten. c. Näsblödning/epistaxis (blodiga näsflytningar tillåts) d. Behov av terapeutisk antikoagulantbehandling inom 14 dagar före randomisering Obs: Profylaktisk antikoagulering för DVT/PE eller för att bibehålla venös öppenhet är tillåten.

4. Aktuell hypertoni med systoliskt blodtryck ≥ 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg efter oral antihypertensiv behandling
5. Får dexametason >2 mg dagligen, eller motsvarande kortikosteroider.

6. Historik av större sjukdomar före randomisering, specifikt:

   1. Instabil angina, hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klassificering ≥ grad 2) eller kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm med risk för ruptur) som krävde sjukhusvård inom 12 månader före randomisering, eller annan hjärtsvikt som kan påverka säkerhetsutvärderingen av studieläkemedlet (t.ex. dåligt kontrollerade arytmier, myokardischemi)
   2. Historik med esophageal gastriska varicer, svåra sår, sår som inte läker, bukfistel, intraabdominala bölder eller akut gastrointestinal blödning inom 6 månader före randomisering
   3. Historik av arteriell tromboembolisk händelse, venös tromboembolisk händelse av grad 3 och högre enligt specifikationen i National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, övergående ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka, hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati inom 6 månader före randomisering
   4. Akut exacerbation av kronisk obstruktiv lungsjukdom inom 4 veckor före randomisering
   5. Anamnes med perforering av mag-tarmkanalen och/eller fistel, historia av gastrointestinal obstruktion (inklusive ofullständig tarmobstruktion som kräver parenteral näring), omfattande tarmresektion (partiell kolektomi eller omfattande tunntarmsresektion) inom 6 månader före randomisering
7. Historik om annan malignitet som diagnostiserats eller som kräver behandling under de senaste 3 åren före inskrivningen, med undantag för de med försumbar förväntad risk för metastasering eller död (inklusive adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller livmoderhalscancer in situ).
8. Historik med tidigare behandling av GB med anti-VEGF- och/eller anti-PD-1/PDL-1-medel, inklusive monoterapi med antingen kategori eller kombinationer därav.
9. Har tidigare fått interstitiell brachyterapi, interstitiell termisk terapi, implanterad kemoterapi eller terapi som levererats genom lokal injektion eller konvektionsförstärkt tillförsel. Tidigare behandling med Gliadel ® wafers kommer att uteslutas. Samtidig användning av enheter som Tumor Treating Fields är inte tillåten.
10. Har känd leptomeningeal sjukdom, gliomatosis cerebri, extrakraniell sjukdom eller multicentrisk sjukdom (regionalt multifokalförstärkande sjukdom med sammanhängande T2/FLAIR tillåts registreras)
11. Okontrollerade anfall efter bästa medicinska terapi eller andra neurologiska tillstånd, inklusive kliniskt signifikanta autoimmuna neurologiska störningar som kan öka risken för biverkningar eller förvirrande bedömning av studieresultat som fastställts av den behandlande läkaren och PI

12. Historik av kliniskt signifikant autoimmun sjukdom inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, granulomatos med polyangit, Sjögrens syndrom, GuillainBarrés syndrom, vaskulär skleros,

    1. Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos kan vara berättigade om de får en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon
    2. Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus kan vara berättigade om de har en stabil insulinkur
    3. Patienter med dermatologiska störningar (t.ex. eksem) kan vara berättigade om de är välkontrollerade vid baslinjen och inte kräver systemisk behandling eller andra behandlingar utöver lågpotenta topikala steroider
13. Har kontraindikation för att genomgå MR-undersökningar eller få MR-kontrast.
14. Historik av stroke eller TIA inom 6 månader före studieinskrivning.

15. Avbildning under screeningsperioden visar att patienten har:

    1. Radiologiskt dokumenterade bevis på större blodkärlsinvasion eller inneslutning av cancer
    2. Röntgenbevis på intratumörkavitation