Un estudio de fase I/II de IVONESCIMAB en el glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años
2. Estado de rendimiento de Karnofsky (KPS) de 60 o más

3. Glioblastoma supratentorial recurrente que ha progresado después del tratamiento estándar; los pacientes deben haber sido tratados previamente con radiación con o sin temozolomida.

   1. Los pacientes serán elegibles en la primera o segunda recurrencia.
   2. Los pacientes deben tener más de 12 semanas desde la finalización de la quimiorradiación inicial en el momento de la progresión, con la excepción de que se puedan inscribir pacientes con enfermedad recurrente confirmada por biopsia antes de este período de tiempo.
4. Diagnóstico de glioblastoma IDH de tipo salvaje, grado 4 de la OMS compatible con los criterios del CNS 2021 de la OMS. Esto incluirá pacientes con diagnóstico de glioblastoma molecular.
5. Enfermedad medible o evaluable según los criterios RANO
6. Una resonancia magnética cerebral inicial no más de 14 días antes de la inscripción al estudio.

7. Función adecuada de los órganos, con análisis de detección realizados dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento:

   a. Hematología (no se utilizan transfusiones de sangre ni terapia con factor de crecimiento dentro de los 7 días posteriores al hemograma de detección): i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/l ii. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L iii. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL b. Riñones: i. Aclaramiento de creatinina* (CrCL) ≥ 50 ml/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault o valor de tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≥ 50 ml/min usando la ecuación de la Colaboración en Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) (el ajuste por BSA no es requerido para eGFR)

   El CrCL o el eGFR se pueden determinar utilizando la calculadora del sitio web de la National Kidney Foundation (www.kidney.org).

   ii. Proteína en orina < 2+ o cuantificación de proteínas en orina de 24 horas < 1,0 g o Relación proteína en orina/creatinina ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) c. Hígado: i. Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN); Para pacientes con síndrome de Gilbert confirmado/sospecha, TBIL ≤3 × LSN ii. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN d. Coagulación: tiempo de protrombina (PT) o índice internacional normalizado (INR)

   • 1,5 × LSN y tiempo de protrombina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN (a menos que las anomalías no estén relacionadas con la coagulopatía o la coagulación profiláctica)
8. Las pacientes femeninas en edad fértil deben tener resultados negativos de la prueba de embarazo en suero antes de la aleatorización o según la guía específica de la región documentada en el consentimiento informado y una prueba de embarazo negativa en orina el día de la primera dosis antes de la dosificación.
9. La paciente mujer en edad fértil que tenga relaciones sexuales con una pareja masculina no esterilizada debe aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el inicio del cribado hasta 120 días después de la última dosis de ivonescimab.
10. Los pacientes varones en edad fértil que tengan relaciones sexuales con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz desde el inicio del cribado hasta el día 120 después de la última dosis de ivonescimab.

11. Capacidad para comprender y disposición para firmar el formulario de consentimiento informado antes del inicio del estudio y cualquier procedimiento del estudio.

    1. Se pueden inscribir participantes con deterioro cognitivo. El consentimiento formal de dichos participantes se obtendrá de su representante legalmente autorizado. Sin embargo, los participantes serán informados sobre la investigación en la máxima medida compatible con su comprensión. Se obtendrá el consentimiento de dichos participantes, quienes firmarán y fecharán el formulario de consentimiento si son capaces.
    2. Las personas que no hablan inglés pueden inscribirse siempre que tengan su consentimiento y todas las visitas se realizarán con un intérprete médico.

Criterios de exclusión:

1. Procedimientos quirúrgicos mayores o traumatismos graves dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización, o planes para procedimientos quirúrgicos mayores dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis (según lo determine el investigador). Procedimientos locales menores (excluidos el cateterismo venoso central y la implantación de puertos) dentro de los 3 días anteriores a la aleatorización.
2. Actualmente embarazada o amamantando.

3. Antecedentes de tendencia hemorrágica o coagulopatía y/o síntomas o riesgo de hemorragia clínicamente significativos dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, que incluyen, entre otros:

   a. Hemorragia intracraneal significativa

   1. Nota: Se permiten pacientes con presencia clínicamente asintomática de hemosiderina, cambios postoperatorios en resolución o hemorragia intratumoral puntiforme.
   2. Sangrado gastrointestinal

   b. Hemoptisis (definida como tos con ≥ 0,5 cucharaditas de sangre fresca o pequeños coágulos de sangre) Nota: se permite la hemoptisis transitoria asociada con la broncoscopia diagnóstica. do. Sangrado nasal/epistaxis (se permite secreción nasal con sangre) d. Necesidad de terapia anticoagulante terapéutica dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización. Nota: Se permite la anticoagulación profiláctica para TVP/EP o para mantener la permeabilidad venosa.

4. Hipertensión actual con presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg después del tratamiento antihipertensivo oral
5. Está recibiendo dexametasona >2 mg al día, o su equivalente de corticosteroides.

6. Historial de enfermedades importantes antes de la aleatorización, específicamente:

   1. Angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la New York Heart Association [NYHA] ≥ grado 2) o enfermedad vascular (p. ej., aneurisma aórtico con riesgo de ruptura) que requirió hospitalización dentro de los 12 meses previos a la aleatorización, u otro deterioro cardíaco que puede afectar la evaluación de seguridad del fármaco del estudio (p. ej., arritmias mal controladas, isquemia miocárdica)
   2. Antecedentes de várices gástricas esofágicas, úlceras graves, heridas que no cicatrizan, fístula abdominal, abscesos intraabdominales o hemorragia gastrointestinal aguda en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
   3. Historial de evento tromboembólico arterial, evento tromboembólico venoso de grado 3 y superior según lo especificado en los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) 5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 6 meses antes de la aleatorización
   4. Exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en las 4 semanas anteriores a la aleatorización
   5. Antecedentes de perforación del tracto gastrointestinal y/o fístula, antecedentes de obstrucción gastrointestinal (incluida obstrucción intestinal incompleta que requiere nutrición parenteral), resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado) dentro de los 6 meses previos a la aleatorización
7. Antecedentes de otras neoplasias malignas diagnosticadas o que requieran tratamiento en los últimos 3 años antes de la inscripción, con la excepción de aquellos con un riesgo esperado insignificante de metástasis o muerte (incluido el cáncer de piel no melanoma o el carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente).
8. Antecedentes de tratamiento previo de GB con agentes anti-VEGF y/o anti-PD-1/PDL-1, incluida la monoterapia con cualquiera de las categorías o combinaciones de las mismas.
9. Ha recibido braquiterapia intersticial previa, terapia térmica intersticial, quimioterapia implantada o terapias administradas mediante inyección local o administración mejorada por convección. Se excluirá el tratamiento previo con obleas Gliadel ®. No se permite el uso simultáneo de dispositivos como campos de tratamiento de tumores.
10. Tiene enfermedad leptomeníngea conocida, gliomatosis cerebral, enfermedad extracraneal o enfermedad multicéntrica (se permite inscribir enfermedad con realce multifocal regional con T2/FLAIR contingente)
11. Convulsiones no controladas después de la mejor terapia médica u otras afecciones neurológicas, incluidos trastornos neurológicos autoinmunes clínicamente significativos que pueden aumentar el riesgo de efectos adversos o confundir la evaluación de los resultados del estudio según lo determine el médico tratante y el IP.

12. Antecedentes de enfermedades autoinmunes clínicamente significativas que incluyen, entre otras, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis con poliangeítis, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

    1. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune pueden ser elegibles si reciben una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea.
    2. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada pueden ser elegibles si siguen un régimen de insulina estable.
    3. Los pacientes con trastornos dermatológicos (p. ej., eccema) pueden ser elegibles si están bien controlados al inicio del estudio y no requieren tratamiento sistémico u otros tratamientos más allá de los esteroides tópicos de baja potencia.
13. Tiene contraindicaciones para someterse a exploraciones por resonancia magnética o recibir contraste para resonancia magnética.
14. Antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.

15. Las imágenes durante el período de detección muestran que el paciente tiene:

    1. Evidencia radiológicamente documentada de invasión de vasos sanguíneos importantes o encierro por cáncer.
    2. Evidencia radiográfica de cavitación intratumoral.