Fáze 3, otevřená studie k posouzení účinnosti a bezpečnosti jednorázového intratekálního podání přípravku MELPIDA v lumbální oblasti u jedinců s dědičnou spastickou paraplegií typu 50 (SPG50) versus shodné prospektivní souběžné kontroly. (SPG50)

Kritéria zahrnutí:

Pro léčebnou skupinu

• Muži a ženy ve věku od 23 měsíců do 72 měsíců v době screeningu.
• Molekulárně potvrzená diagnóza SPG50 (potvrzená CLIA certifikovanou, CE-označenou nebo ekvivalentní laboratoří): Analýza genomové DNA mutace prokazující 1) bialelické patogenní a/nebo pravděpodobné patogenní varianty v genu AP4M1 nebo 2) bialelické varianty s jednou patogenní a/nebo pravděpodobnou patogenní variantou v trans s variantou nejistého významu, pokud existuje laboratorní důkaz ztráty funkce AP-4.
• Schopnost sedět samostatně po dobu 3 sekund (položka 24 GMFM-88).
• Subjekty musí mít znaky neurologické dysfunkce podle klinické anamnézy a fyzikálního vyšetření.
• Stabilní dávky souběžných léků, jako jsou léky proti spasticitě, léky proti záchvatům, léky na zvládání chování, léky na spaní a speciální diety, doplňky nebo nutriční podpora po dobu nejméně 3 měsíců před screeningem. Pokud dojde k nedávným změnám (< 3 měsíce) v lécích, může být subjekt povolen podle úsudku zkoušejícího.
• Dva svěřenci s právní způsobilostí (právně přijatelní zástupci) k provedení souhlasu schváleného IRB pro lékařský výzkum musí mít možnost zúčastnit se procesu souhlasu. Pokud je pouze jeden rodič ve výhradní péči, aby souhlasil s lékařským výzkumem, pak tento rodič musí mít možnost aktivně se účastnit procesu souhlasu.
• Legálně přijatelní zástupci musí být schopni zúčastnit se všech plánovaných studijních návštěv a poskytnout zpětnou vazbu týkající se symptomů a výkonu subjektu, jak je popsáno v protokolu.
• Subjekty a pečovatelé musí prokázat schopnost cestovat do studijního centra. Po dobu 30 dnů po léčbě musí subjekty bydlet do 100 mil od klinického místa.

Pro kontrolní skupinu

• Muži a ženy ve věku od 21 do 78 měsíců v době screeningu.
• Molekulárně potvrzená diagnóza SPG47, SPG50 nebo SPG52 (potvrzená CLIA certifikovanou, CE-označenou nebo ekvivalentní laboratoří). Analýza genomové DNA mutace prokazující 1) bialelické patogenní a/nebo pravděpodobné patogenní varianty v genu AP4B1, AP4M1 nebo AP4S1 nebo 2) bialelické varianty s jednou patogenní a/nebo pravděpodobnou patogenní variantou v trans s variantou nejistého význam, pokud existuje laboratorní důkaz ztráty funkce AP-4.
• Schopnost sedět samostatně po dobu 3 sekund (položka 24 GMFM-88).
• Subjekty musí mít znaky neurologické dysfunkce podle klinické anamnézy a fyzikálního vyšetření.
• Dva svěřenci s právní způsobilostí (právně přijatelní zástupci) k provedení souhlasu schváleného IRB pro lékařský výzkum musí mít možnost zúčastnit se procesu souhlasu. Pokud je pouze jeden rodič ve výhradní péči, aby souhlasil s lékařským výzkumem, pak tento rodič musí mít možnost aktivně se účastnit procesu souhlasu.
• Legálně přijatelní zástupci musí být schopni zúčastnit se všech plánovaných studijních návštěv a poskytnout zpětnou vazbu týkající se symptomů a výkonu subjektu, jak je popsáno v protokolu.
• Subjekty a pečovatelé musí prokázat schopnost cestovat do studijního centra.

Kritéria vyloučení:

Pro léčebnou skupinu

• Neschopnost zúčastnit se klinického hodnocení, jak určili hlavní zkoušející.
• Klinicky významné abnormální laboratorní hodnoty (hemoglobin < 6 nebo > 20 g/dl; bílé krvinky > 20 000 na cmm, počet krevních destiček < 100 000 na cmm; INR > ULN; GGT, ALT a AST nebo celkový bilirubin > 1,5 × ULN, kreatinin ≥ 1,5 mg/dl) před genovou substituční terapií.
• Přítomnost doprovodného zdravotního stavu, který vylučuje lumbální punkci nebo použití anestetik pro sedativní procedury.
• Porucha krvácení nebo jakýkoli jiný zdravotní stav nebo okolnost, kdy je lumbální punkce kontraindikována podle místní institucionální politiky.
• Dokumentovaná kardiomyopatie nebo významné vrozené srdeční abnormality.
• Podle názoru klinického anesteziologa nelze bezpečně utišit.
• Závažná/život ohrožující alergická reakce na sirolimus, takrolimus, kortikosteroidy nebo gadolinium v ​​anamnéze.
• Souběžné onemocnění nebo požadavek na chronickou medikamentózní léčbu, které podle názoru PI vytváří zbytečná rizika pro přenos genů.
• Souběžná chronická medikamentózní léčba, která by způsobila klinicky významné interakce s imunosupresivy použitými ve studii.
• Jakákoli položka, která by vylučovala subjekt z možnosti podstoupit MRI podle místní institucionální politiky.
• Jakákoli jiná situace, která by vylučovala subjekt z podstoupení jakéhokoli jiného postupu vyžadovaného v této studii.
• Přítomnost významného poškození CNS souvisejícího s AP-4 nebo poruch chování, které by zmátly vědeckou přísnost nebo interpretaci výsledků studie.
• Abnormální laboratorní hodnoty, které jsou považovány za potenciálně klinicky významné.
• Nedávné nebo plánované elektivní chirurgické zákroky, které by zmátly vědeckou přísnost nebo interpretaci výsledků studie.
• Neschopnost získat náležitý informovaný souhlas.
• Důvod se domnívat, že subjekt nebo rodiče subjektu nebudou dodržovat postupy studie uvedené v protokolu studie.
• Obdrželi hodnocené léčivo během 30 dnů před screeningem nebo plánují během studie dostávat zkoumané léčivo (jiné než genová terapie).
• Registrace a účast v další intervenční klinické studii 90 dní před první návštěvou.

Pro kontrolní skupinu

• Neschopnost zúčastnit se klinického hodnocení, jak určili hlavní zkoušející.
• Jakákoli jiná situace, která by vylučovala subjekt z podstoupení jakéhokoli jiného postupu vyžadovaného v této studii.
• Přítomnost významného poškození CNS souvisejícího s AP-4 nebo poruch chování, které by zmátly vědeckou přísnost nebo interpretaci výsledků studie.
• Nedávné nebo plánované elektivní chirurgické zákroky, které by zmátly vědeckou přísnost nebo interpretaci výsledků studie.
• Neschopnost získat náležitý informovaný souhlas.
• Důvod se domnívat, že subjekt nebo rodiče subjektu nebudou dodržovat postupy studie uvedené v protokolu studie.
• Obdržel(a) testovaný lék během 30 dnů před screeningem nebo plánuje(a) dostat testovaný lék během studie.
• Registrace a účast v další intervenční klinické studii 90 dní před první návštěvou.