Fase 3, åbent studie for at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​en enkelt lumbal intrathecal administration af MELPIDA hos personer med arvelig spastisk paraplegi type 50 (SPG50) versus matchede prospektive samtidige kontroller. (SPG50)

Inklusionskriterier:

Til behandlingsgruppen

• Mænd og kvinder i alderen 23 måneder til 72 måneder på screeningstidspunktet.
• Molekylært bekræftet diagnose af SPG50 (bekræftet af et CLIA-certificeret, CE-mærket eller tilsvarende laboratorium): Genomisk DNA-mutationsanalyse, der viser 1) bi-allel patogene og/eller sandsynlige patogene varianter i AP4M1-genet eller 2) bi-alleliske varianter med én patogen og/eller sandsynligt patogen variant i trans med en variant af usikker betydning, hvis laboratoriebevis for tab af AP-4 funktion eksisterer.
• Evne til at sidde selvstændigt i 3 sekunder (emne 24 i GMFM-88).
• Forsøgspersoner skal have træk af neurologisk dysfunktion ved klinisk historie og fysisk undersøgelse.
• Stabile doser af samtidig medicin såsom anti-spasticitetsmedicin, anti-anfaldsmedicin, adfærdsregulerende medicin, søvnmedicin og specialdiæter, kosttilskud eller ernæringsmæssig støtte i mindst 3 måneder før screening. Hvis nylige ændringer (< 3 måneder) i medikamenter, kan forsøgspersonen tillades efter Investigators vurdering.
• To forældremyndighedsindehavere med retsevne (juridisk acceptable repræsentanter) til at udføre et IRB-godkendt samtykke til medicinsk forskning skal kunne deltage i samtykkeprocessen. Hvis kun den ene forælder har forældremyndigheden alene for at give samtykke til medicinsk forskning, skal denne forælder være i stand til at deltage aktivt i samtykkeprocessen.
• Juridisk acceptable repræsentanter skal kunne deltage i alle planlagte studiebesøg og give feedback vedrørende forsøgspersonens symptomer og præstationer som beskrevet i protokollen.
• Forsøgspersoner og pårørende skal demonstrere evne til at rejse til studiecentret. I de 30 dage efter behandling skal forsøgspersoner opholde sig inden for 100 miles fra det kliniske sted.

Til kontrolgruppen

• Mænd og kvinder i alderen 21 til 78 måneder på screeningstidspunktet.
• En molekylært bekræftet diagnose af SPG47, SPG50 eller SPG52 (bekræftet af et CLIA-certificeret, CE-mærket eller tilsvarende laboratorium). Genomisk DNA-mutationsanalyse, der viser 1) bi-allel patogene og/eller sandsynlige patogene varianter i AP4B1-, AP4M1- eller AP4S1-genet, eller 2) bi-alleliske varianter med én patogen og/eller sandsynligt patogen variant i trans med en variant af usikker betydning, hvis der findes laboratoriebevis for tab af AP-4-funktion.
• Evne til at sidde selvstændigt i 3 sekunder (emne 24 i GMFM-88).
• Forsøgspersoner skal have træk af neurologisk dysfunktion ved klinisk historie og fysisk undersøgelse.
• To forældremyndighedsindehavere med retsevne (juridisk acceptable repræsentanter) til at udføre et IRB-godkendt samtykke til medicinsk forskning skal kunne deltage i samtykkeprocessen. Hvis kun den ene forælder har forældremyndigheden alene for at give samtykke til medicinsk forskning, skal denne forælder være i stand til at deltage aktivt i samtykkeprocessen.
• Juridisk acceptable repræsentanter skal kunne deltage i alle planlagte studiebesøg og give feedback vedrørende forsøgspersonens symptomer og præstationer som beskrevet i protokollen.
• Forsøgspersoner og pårørende skal demonstrere evnen til at rejse til studiecentret.

Ekskluderingskriterier:

Til behandlingsgruppen

• Manglende evne til at deltage i den kliniske evaluering som bestemt af hovedforskerne.
• Klinisk signifikante abnorme laboratorieværdier (hæmoglobin < 6 eller > 20 g/dL; hvide blodlegemer > 20.000 pr. cmm, blodpladetal < 100.000 pr. cmm; INR > ULN; GGT, ALT og ASAT eller total bilirubin > 1,5 × ULN, kreatinin ≥ 1,5 mg/dL) før genudskiftning terapi.
• Tilstedeværelse af en samtidig medicinsk tilstand, der udelukker en lumbalpunktur eller brug af anæstetika til sederede procedurer.
• Blødningsforstyrrelse eller enhver anden medicinsk tilstand eller omstændighed, hvor en lumbalpunktur er kontraindiceret i henhold til lokal institutionspolitik.
• Dokumenteret kardiomyopati eller signifikante medfødte hjerteabnormiteter.
• Manglende evne til at blive sikkert bedøvet efter den kliniske anæstesiologs mening.
• Anamnese med alvorlig/livstruende allergisk reaktion på sirolimus, tacrolimus, kortikosteroider eller gadolinium.
• Samtidig sygdom eller behov for kronisk lægemiddelbehandling, der efter PI's opfattelse skaber unødvendige risici for genoverførsel.
• Samtidig kronisk lægemiddelbehandling, der ville forårsage klinisk signifikante interaktioner med immunsuppressive midler anvendt i undersøgelsen.
• Enhver genstand, der ville udelukke forsøgspersonen fra at kunne gennemgå MR i henhold til lokal institutionel politik.
• Enhver anden situation, der ville udelukke forsøgspersonen fra at gennemgå en anden procedure, der kræves i denne undersøgelse.
• Tilstedeværelsen af ​​signifikant AP-4-relateret CNS-svækkelse eller adfærdsforstyrrelser, der ville forvirre den videnskabelige stringens eller fortolkningen af ​​resultaterne af undersøgelsen.
• Unormale laboratorieværdier, der anses for at være potentielt klinisk signifikante.
• Nylige eller planlagte elektive kirurgiske procedurer, der ville forvirre den videnskabelige stringens eller fortolkningen af ​​resultaterne af undersøgelsen.
• Manglende opnåelse af passende informeret samtykke.
• Grund til at tro, at forsøgspersonen eller forældrene til forsøgspersonen ikke vil overholde undersøgelsesprocedurerne, der er beskrevet i undersøgelsesprotokollen.
• Har modtaget et forsøgslægemiddel inden for 30 dage før screening eller planlægger at modtage et forsøgslægemiddel (bortset fra genterapi) under undersøgelsen.
• Tilmelding og deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg 90 dage før første besøg.

Til kontrolgruppen

• Manglende evne til at deltage i den kliniske evaluering som bestemt af hovedforskerne.
• Enhver anden situation, der ville udelukke forsøgspersonen fra at gennemgå en anden procedure, der kræves i denne undersøgelse.
• Tilstedeværelsen af ​​signifikant AP-4-relateret CNS-svækkelse eller adfærdsforstyrrelser, der ville forvirre den videnskabelige stringens eller fortolkningen af ​​resultaterne af undersøgelsen.
• Nylige eller planlagte elektive kirurgiske procedurer, der ville forvirre den videnskabelige stringens eller fortolkningen af ​​resultaterne af undersøgelsen.
• Manglende opnåelse af passende informeret samtykke.
• Grund til at tro, at forsøgspersonen eller forældrene til forsøgspersonen ikke vil overholde undersøgelsesprocedurerne, der er beskrevet i undersøgelsesprotokollen.
• Har modtaget et forsøgslægemiddel inden for 30 dage før screening eller planlægger at modtage et forsøgslægemiddel under undersøgelsen.
• Tilmelding og deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg 90 dage før første besøg.