Slizničně asociované invariantní T buňky během virové pneumonie a syndromu akutní respirační tísně (MAIT-VECTORS)

Virové pneumonie, zejména ty způsobené Sars-CoV-2 a chřipkou, jsou důležitou hrozbou pro lidi. Jak virová infekce, tak následná aktivace imunitního systému mají za následek poškození plic. V závažných případech narušení plicní alveolo-kapilární membrány a související edém zhoršují výměnu plynů, což vyžaduje přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP) a podporu dýchání. Nekontrolovaná lokální imunitní odpověď, neřešící zánět a narušená tkáňová oprava se mohou vyvinout během několika dní a udržet respirační selhání, tvořící takzvaný „syndrom akutní respirační tísně“ (ARDS), který kulminuje s úmrtností blízkou 40 %. Patofyziologie ARDS zůstává nedostatečně pochopena, což může vysvětlovat absenci imunomodulační léčby navzdory četným klinickým studiím, s výjimkou steroidů u těžkého COVID-19. Aby bylo možné vyvinout nové léčebné postupy, výzkumníci potřebují rozebrat imunopatologii ARDS novými přístupy a poskytnout patofyziologické „endotypy“, které povedou k budoucím klinickým studiím přesné medicíny1. Zde budou vyšetřovatelé zkoumat implikaci a terapeutické použití mucosal Associated Invariant T (MAIT) buněk. Buňky MAIT se nedávno objevily jako klíčoví hráči v imunitních reakcích na bariérových místech, včetně plic, kde modulují místní imunitní reakce a podporují opravu tkání. Vzhledem k jejich rychlému a širokému efektorovému potenciálu jsou buňky MAIT zvláště důležité v akutních stavech, jako je ARDS. Je zajímavé, že buňky MAIT chrání před letální chřipkovou infekcí u myších modelů. U pacientů jsou buňky MAIT aktivovány a jejich frekvence v krvi je snížena během těžkých bakteriálních a virových infekcí. U těžkých pacientů s COVID-19 výzkumníci a další prokázali, že buňky MAIT z krve a dýchacích cest byly silně aktivovány. Naše předběžné výsledky u jiných infekčních ARDS ukazují vysokou frekvenci aktivovaných krevních buněk MAIT, ale ne u pacientů na JIP přijatých z jiného důvodu než pneumonie, což naznačuje, že aktivace nevyplývá z akutního kritického stavu. Zatímco výzkumníci pozorovali, že vysoká aktivace buněk MAIT v krvi byla spojena s pozitivním klinickým výsledkem, jiné studie pozorovaly negativní souvislost. Tyto nesrovnalosti, pravděpodobně spojené s rozdíly v závažnosti mezi kohortami, také naznačují, že buňky MAIT hrají všestranné (potenciálně opačné) funkce podle kontextu u těžkých virových pneumonií a souvisejících ARDS.

Určení toho, jak a kdy jsou tyto potenciálně kontrastní funkce nastaveny a kontrolovány během ARDS, je tedy prvořadé pro cílení buněk MAIT pro léčbu. Vyšetřovatelé tedy potřebují i) lépe charakterizovat fenotyp a funkce buněk MAIT během virově indukovaného ARDS u pacientů; ii) vyvinout mechanistický přístup ke zkoumání buněčných funkcí MAIT a terapeutické manipulace v takových podmínkách.

Do studie bude zařazeno 150 pacientů přijatých na JIP pro chřipku a pneumonii COVID-19, bakteriální pneumonie a kontrolní pacienti s nesouvisejícím ARDS (těžké trauma, pankreatitida nebo velký chirurgický zákrok). Paralelně s komplexním dlouhodobým klinickým hodnocením budou vyšetřovatelé hodnotit frekvenci buněk MAIT a expresi aktivačních markerů (CD69, CD56, PD-1) v krvi a dýchacích cestách. Analýza dalších imunitních linií vytvoří komplexní mapu imunitní odpovědi ve spojení s buňkou MAIT. Z každé skupiny budou „prototypickí“ pacienti vybráni na základě jejich klinického výsledku: rychlé zotavení, prodloužený pobyt na JIP a smrt. Funkce krevních buněk MAIT a dalších hlavních myeloidních a lymfoidních buněk bude v průběhu onemocnění rozsáhle charakterizována sekvenováním RNA a analýzou sekretomů. Integrační analýza těchto dat bude definovat vzorce diferenciace buněk MAIT, jejich dynamické a uvažované umístění (krev versus dýchací cesty). Analýza bude také testovat hypotézu, pro kterou mají pacienti se špatným výsledkem a neřešícím ARDS méně buněk MAIT orientovaných na tkáňové opravy.