Cellule T invarianti associate alle mucose durante la polmonite virale e la sindrome da distress respiratorio acuto (MAIT-VECTORS)

Le polmoniti virali, in particolare quelle causate da Sars-CoV-2 e dall’influenza, rappresentano una minaccia importante per l’uomo. Sia l’infezione virale che la successiva attivazione del sistema immunitario provocano danni ai polmoni. Nei casi più gravi, la rottura della membrana alveolo-capillare polmonare e l'edema associato compromettono gli scambi gassosi, richiedendo il ricovero in unità di terapia intensiva (ICU) e supporto respiratorio. Una risposta immunitaria locale incontrollata, un'infiammazione non risolvibile e una ridotta riparazione dei tessuti possono svilupparsi in pochi giorni e perpetuare l'insufficienza respiratoria, formando la cosiddetta "sindrome da distress respiratorio acuto" (ARDS), che culmina con un tasso di mortalità vicino al 40%. La fisiopatologia dell’ARDS rimane poco compresa, il che potrebbe spiegare l’assenza di trattamenti immunomodulatori nonostante i numerosi studi clinici, ad eccezione degli steroidi nella forma grave di COVID-19. Per sviluppare nuovi trattamenti, i ricercatori devono analizzare l'immunopatologia dell'ARDS con nuovi approcci e fornire "endotipi" fisiopatologici per condurre futuri studi clinici sulla medicina di precisione1. Qui, i ricercatori studieranno le implicazioni e l'uso terapeutico delle cellule T invarianti associate alle mucose (MAIT). Le cellule MAIT sono recentemente emerse come attori chiave nelle risposte immunitarie nei siti barriera, compresi i polmoni, dove modulano le risposte immunitarie locali e promuovono la riparazione dei tessuti. Dato il loro potenziale effettore rapido e ampio, le cellule MAIT sono particolarmente rilevanti in condizioni acute come l’ARDS. È interessante notare che le cellule MAIT proteggono dall’infezione influenzale letale nei modelli murini. Nei pazienti, le cellule MAIT vengono attivate e la loro frequenza diminuisce nel sangue durante gravi infezioni batteriche e virali. Nei pazienti gravi con COVID-19, i ricercatori e altri hanno dimostrato che le cellule MAIT del sangue e delle vie aeree erano fortemente attivate. I nostri risultati preliminari in altre ARDS infettive mostrano un’alta frequenza di cellule MAIT attivate nel sangue, ma non nei pazienti in terapia intensiva ricoverati per motivi diversi dalla polmonite, suggerendo che l’attivazione non deriva dalla condizione critica acuta. Mentre i ricercatori hanno osservato che un’elevata attivazione delle cellule MAIT nel sangue era associata a risultati clinici positivi, altri studi hanno osservato un’associazione negativa. Queste discrepanze, probabilmente legate alle differenze di gravità tra le coorti, suggeriscono anche che le cellule MAIT svolgono funzioni versatili (potenzialmente opposte) a seconda del contesto nelle polmoniti virali gravi e nell'ARDS associata.

Pertanto, determinare come e quando queste funzioni potenzialmente contrastanti vengono impostate e controllate durante l’ARDS è fondamentale per indirizzare le cellule MAIT al trattamento. Pertanto, i ricercatori devono i) caratterizzare meglio il fenotipo e le funzioni delle cellule MAIT durante l'ARDS indotta da virus nei pazienti; ii) sviluppare un approccio meccanicistico per esplorare le funzioni delle cellule MAIT e la manipolazione terapeutica in tali contesti.

Lo studio arruolerà 150 pazienti ricoverati in terapia intensiva per influenza e polmonite COVID-19, polmonite batterica e pazienti di controllo con ARDS non correlata (trauma grave, pancreatite o intervento chirurgico maggiore). Parallelamente alla valutazione clinica longitudinale completa, i ricercatori valuteranno la frequenza delle cellule MAIT e l'espressione dei marcatori di attivazione (CD69, CD56, PD-1) nel sangue e nelle vie aeree. L'analisi degli altri lignaggi immunitari genererà una mappa completa della risposta immunitaria in associazione con la cellula MAIT. In ciascun gruppo, i pazienti "prototipici" saranno selezionati in base al loro risultato clinico: rapido recupero, prolungata permanenza in terapia intensiva e decesso. La funzione delle cellule MAIT del sangue e di altre principali cellule mieloidi e linfoidi sarà ampiamente caratterizzata durante tutta la malattia, mediante sequenziamento dell'RNA e analisi del secretoma. L'analisi integrativa di questi dati definirà i modelli di differenziazione delle cellule MAIT, la loro posizione dinamica e considerata (sangue rispetto alle vie aeree). L'analisi testerà anche l'ipotesi per cui i pazienti con esito sfavorevole e ARDS non risolvibile hanno cellule MAIT meno orientate alla riparazione dei tessuti.