Klinická studie bakteriofágů pro infekci periprostetických kloubů pseudomonas aeruginosa odolné vůči více lékům

Celková náhrada kloubů (TJR) poskytla revoluční péči pro pacienty trpící bolestí kloubů. Bohužel infekce periprostetického kloubu (PJI) zůstává ničivou komplikací a hlavní příčinou selhání po TJR. Zatímco aktuální náklady v Kanadě na kyčle nebo kolenní TJR v průměru $ 7k CAD, náklady na léčbu komplikací PJI po tjr kyčle nebo kolena jsou pětkrát vyšší než částka. Údaje shromážděné národními a mezinárodními společnými náhradními registry navíc ukazují, že zdravotní a ekonomická zátěž PJI je rostoucí krizí v důsledku exponenciálního nárůstu poptávky po TJR. Současná standardní léčba PJI vyžaduje více chirurgických revizí infikované protézy v kombinaci s prodlouženým průběhem systémové antibiotické terapie. Tento standardní léčebný přístup má míru selhání 20-30%. Toto selhání léčby je bohužel často spojeno s vysokou mírou psychologické tísně, amputací končetin a smrti. Postup debridementu antibiotiky a implantátu (DAIR) je jednou z chirurgických možností, které se běžně používají k řízení PJI, vzhledem k nižším riziku morbidity a chirurgických nákladů. DIER se často používá pro pacienty, kteří vykazují akutní PJI nebo kteří nemohou tolerovat komplexní revizi implantátu. Celková míra úspěšnosti společnosti však je na spodním konci spektra v rozmezí mezi 60-70%. Poruchy mléka jsou často připisovány zbytkové infekci a zátěži biofilmu, která zůstala na povrchu zadrženého implantátu, na které nelze účinně zacílit s pooperační systémovou antibiotikou. Výzkum proto probíhal s cílem identifikovat nechirurgické léčebné rezistence na více léků (MDR), které mohou synergizovat terapeutické účinky antibiotik v péči o PJI. Četné modely preklinické kosti a kloubů jasně prokázaly takové terapeutické přínosy pomocí bakteriofágů (fágů). Fágy mají schopnost zacílit na bakteriální buňky a rozkládat biofilm, který tvoří na povrchu implantátu. Každý bakteriální kmen má tendenci mít konkrétní fág, na který je náchylný. Vzhledem k této fágové specificitě a skutečnosti, že bakterie si mohou stále vyvinout rezistenci proti jedinému fágu, byl upřednostňovaným léčebným přístupem pro použití fágové terapie koncept používání fágového koktejlu (směs 2 nebo více kandidátů na fágové kandidáty). Použití fágového koktejlu poskytuje širší spektrum pokrytí deformace a také ztěžuje bakterie vyvinout rezistenci. Během posledního desetiletí došlo k nárůstu mezinárodního zájmu a úsilí o překládání antimikrobiálního terapeutického potenciálu fágů vůči této náročné skupině pacientů trpících infekcemi kostí a kloubů. Publikovaná literatura považovala fágovou terapii za bezpečné pro přímé podávání v místě infekce s minimálními nežádoucími účinky za předpokladu, že podaná příprava fágů splňuje dobrou výrobní praxi (GMP).

V roce 2023 publikoval Suh et al komplexní přehled shrnující všechny klinické případy PJI léčených fágem, které byly publikovány v angličtině přes PubMed od roku 2010 (1. ledna) do 2023 (31. března). Pouze 5 z 21 pacientů se vyvinulo mírné nežádoucí účinky ve formě horečky a přechodné transaminitidy. S ohledem na heterogenitu klinických stavů, léčby a následných protokolů, 19 z 21 případů léčených fágem neuvedlo žádné známky přetrvávající klinické infekce. Deset z 19 úspěšných případů bylo u pacientů, kteří dostávali chirurgický zákrok. Někteří pacienti však nemohli jít na operaci (2 případy). Oba tyto fágy ošetřené případy nehlásily žádné nežádoucí účinky a žádné známky přetrvávající klinické infekce. Velké množství publikovaných sérií případů také doporučilo kombinovat použití fágu s antibiotiky k dosažení synergického antibakteriálního účinku a překonání možného vývoje rezistence.

Navzdory těmto slibným klinickým výsledkům nadále existují významné mezery ve znalostech, které brání klinické aplikaci nového paradigmatu léčby pro PJI, které zahrnuje fágovou terapii. Některé z těchto znalostních mezer se točí kolem výběru pacienta, formulace fágů, léčebných protokolů, metod doručování a monitorovacích výsledků. Jak navrhuje Ferry et al., Jedním z důležitých kroků k překonání bariér pro klinickou implementaci fágové terapie je navrhování klinických studií s více zaměřenými klinickými indikacemi, aby se minimalizovaly heterogenitu pacienta a klinickou variabilitu.

Navzdory hojnosti renomované kanadské odborné znalosti v oblasti biologie fágů se Kanada výrazně zaostává v aréně fágových klinických studií. Snažíme se posoudit proveditelnost klinické studie fágové terapie tím, že procházíme studií jediného pacienta pro našeho pacienta, která vyčerpala všechny možné cesty chirurgické a lékařské léčby. Další dostupnou chirurgickou možností pro tohoto pacienta je amputace zadní čtvrtí, která bude pro tohoto pacienta ničivou chirurgií podstoupit a neposkytuje žádné vyhlídky na život v věku tohoto pacienta. Také život s aktivní MDR P. aeruginosa bez léčby způsobuje, že pacienta vystaví vysoké riziko úmrtnosti sepsis a sepse. Po přezkoumání literatury pro takové závažné infekce, které vyzkoušely všechny možnosti léčby a nedokázaly tuto infekci kontrolovat, pracovní skupina pro vůdčí rezistenci (ARLG) pro antibakteriální rezistenci určila, že fágová terapie je obecně bezpečná pro spravování s nežádoucími událostmi.