Studio clinico batteriofago per infezione articolare periprostetica di pseudomonas aeruginosa resistente a più farmaci

La sostituzione articolare totale (TJR) ha rivoluzionato l'assistenza fornita per i pazienti affetti da disabilitazione del dolore articolare. Sfortunatamente, l'infezione articolare periprostetica (PJI) rimane una complicazione devastante e la principale causa di fallimento dopo TJR. Mentre l'attuale costo in Canada per hip o ginocchio TJR ha una media di CAD di $ 7k, il costo per trattare una complicazione PJI dopo un TJR dell'anca o del ginocchio è cinque volte tale importo. Inoltre, i dati raccolti dai registri di sostituzione congiunti nazionali e internazionali dimostrano che l'onere sanitario e economico della PJI è una crisi di montaggio a causa dell'aumento esponenziale della domanda di TJR. L'attuale trattamento standard per PJI richiede revisioni chirurgiche multiple della protesi infetta in combinazione con un decorso prolungato di terapia antibiotica sistemica. Questo approccio terapeutico standard ha un tasso di fallimento del 20-30%. Sfortunatamente, questo fallimento del trattamento è spesso associato ad alti tassi di angoscia psicologica, amputazioni degli arti e morte. La procedura di ritenzione di antibiotici e impianti di debridement (Dair) è una delle opzioni chirurgiche che vengono abitualmente utilizzate per gestire la PJI, a causa del suo minor rischio di morbilità e costi chirurgici. Il Dair è spesso usato per i pazienti che presentano un PJI acuto o che non possono tollerare una revisione complessa di impianti. Tuttavia, il tasso di successo complessivo per Dair è nella parte inferiore dello spettro, compreso tra il 60 e il 70%. I fallimenti dei casei sono spesso attribuiti all'infezione residua e al carico di biofilm lasciati sulla superficie dell'impianto trattenuto, che non può essere presi di mira efficacemente con antibiotici sistemici post-operatori. Pertanto, sono state in corso ricerche per identificare il trattamento con resistenza multidrug non chirurgica (MDR) che possono sinergizzare gli effetti terapeutici degli antibiotici nelle cure PJI. Numerosi modelli di infezione ossei e articolari preclinici hanno chiaramente dimostrato tali benefici terapeutici usando batteriofagi (fagi). I fagi hanno la capacità di colpire le cellule batteriche e il biofilm di rottura che si forma sulla superficie dell'impianto. Ogni ceppo batterico tende ad avere un fago particolare a cui è suscettibile. A causa di questa specificità dei fagi e del fatto che i batteri possono ancora sviluppare resistenza da un singolo fagi, il concetto di utilizzare un cocktail di fagi (miscela di 2 o più candidati di fagi) è stato l'approccio di trattamento preferito per l'applicazione della terapia dei fagi. L'uso di un cocktail di fagi fornisce uno spettro più ampio di copertura della deformazione e rende anche più difficile per i batteri sviluppare resistenza. Negli ultimi dieci anni, c'è stato un aumento dell'interesse internazionale e degli sforzi per tradurre il potenziale terapeutico antimicrobico dei fagi verso questo impegnativo gruppo di pazienti che soffrono di infezioni ossee e articolari. La letteratura pubblicata ha considerato la terapia dei fagi sicura per la somministrazione diretta nel sito di infezione con eventi avversi minimi a condizione che la preparazione dei fagi somministrati soddisfi una buona pratica di produzione (GMP).

Nel 2023, Suh et al hanno pubblicato una revisione completa che riassume tutti i casi clinici PJI trattati con fagi che sono stati pubblicati in inglese tramite PubMed dal 2010 (1 gennaio) al 2023 (31 marzo). Solo 5 pazienti su 21 hanno sviluppato lievi eventi avversi sotto forma di febbri e transaminite transitoria. Considerando l'eterogeneità delle condizioni cliniche, del trattamento e dei protocolli di follow-up, 19 casi trattati con fagi su 21 non hanno riportato segni di infezione clinica persistente. Dieci dei 19 casi di successo erano in pazienti che hanno ricevuto una procedura chirurgica. Tuttavia, alcuni pazienti non potevano andare in chirurgia (2 casi). Entrambi questi casi trattati con fagi non hanno riportato eventi avversi e nessun segno di infezione clinica persistente. Un gran numero di serie di casi pubblicate hanno anche raccomandato di combinare l'uso di fagi con antibiotici per ottenere un effetto antibatterico sinergico e superare il possibile sviluppo di resistenza.

Nonostante questi promettenti risultati clinici, continuano ad esserci lacune significative nella conoscenza che impedisce l'applicazione clinica di un nuovo paradigma di trattamento per la PJI che incorpora la terapia del fagi. Alcune di queste lacune di conoscenza ruotano attorno alla selezione dei pazienti, alla formulazione dei fagi, ai protocolli di trattamento, ai metodi di consegna e ai risultati di monitoraggio. Come proposto da Ferry et al., Uno dei passaggi importanti per superare gli ostacoli per l'implementazione clinica della terapia dei fagi è la progettazione di studi clinici con indicazioni cliniche più mirate per ridurre al minimo l'eterogeneità del paziente e la variabilità clinica.

Nonostante l'abbondanza di rinomata competenza canadese in biologia dei fagi, il Canada è significativamente in ritardo nell'arena degli studi clinici sui fagi. Puntiamo a valutare la fattibilità di una sperimentazione clinica di terapia dei fagi attraversando lo studio a singolo paziente per il nostro paziente che ha esaurito tutte le possibili viali di trattamento chirurgico e medico. La prossima opzione chirurgica disponibile per questo paziente è un'amputazione posteriore che sarà un intervento chirurgico devastante da sottoporsi a questo paziente e non fornisce prospettive di qualità della vita all'età di questo paziente. Inoltre, vivere con MDR attivo P. aeruginosa senza trattamento mette il paziente ad alto rischio di mortalità secondaria alla sepsi. Dopo aver esaminato la letteratura, per infezioni così gravi che hanno provato tutte le opzioni di trattamento e non sono riuscite a controllare tale infezione, la task force del gruppo di leadership di resistenza antibatterica (ARLG) ha stabilito che la terapia del fagi è generalmente sicuro da somministrare con eventi avversi raramente riportati.