Zanzalintinib v kombinaci s eribulinem v pokročilém liposarkomu a Leiomyosarkomu

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky prokázaná diagnostika neresekovatelného nebo metastatického leiomyosarkomu nebo adipocytárního sarkomu.
• Postupoval na alespoň 1 řádku předchozí terapie a nedostal více než 2 řádky předchozí terapie.
• Měřitelné onemocnění na RECIST 1.1.
• Nejméně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1

• Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů do 14 dnů před první dávkou studijní léčby, jak je definováno níže:

  • Počet absolutních neutrofilů ≥ 1,5 K/Cumm bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů do 2 týdnů od sběru
  • Destičky ≥ 100 k/cumm bez transfúze do 2 týdnů od sběru
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl bez transfúze do 2 týdnů od sběru
  • INR ≤ 1,5 a APTT ≤ 1,2 x ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x iuln (pro subjekty s Gilbertovou chorobou, ≤ 3,0 x IULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/Alkalinová fosfatáza (ALP) ≤ 3,0 x IULN (pro subjekty s dokumentovanými kostními metastázami, ALP ≤ 5,0 x IULN)
  • Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min od Cockcroft-Gault
  • UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin
• Zotavení na základní nebo ≤ stupeň 1 od AE, včetně Imunitního AE souvisejícího s jakoukoli předchozí léčbou, pokud AE nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné terapii (např. Fyziologická náhrada kortikosteroidu). Je povolena neuropatie ≤ stupně 2, jako je alopecie, ≤ hypomagnesie ≤ stupně 2.
• Účinky zanzalintinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy s plodným potenciálem a muži souhlasit s použitím přiměřené antikoncepce před vstupem do studie, po celou dobu účasti na studii a po dobu 186 dnů po poslední dávce zanzalintinibu (pro ženy) nebo 96 dní po poslední dávce zanzalintinibu (pro muže). Pokud by žena otěhotněla nebo měla podezření, že je těhotná při účasti na této studii, nebo by měl člověk podezření, že zplodil dítě, musí okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochotu podepsat IRB schválený písemný dokument informovaného souhlasu. Legálně oprávnění zástupci mohou podepsat a poskytnout informovaný souhlas jménem účastníků studie.

Kritéria pro vyloučení:

• Čistý dobře diferencovaný liposarkom nebo leiomyosarkom s nízkým stupněm.
• Předchozí nebo souběžná malignita, jejíž přirozená historie má potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti vyšetřovacího režimu. Pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, která nesplňuje tuto definici, jsou způsobilí pro tuto pokus.
• Předchozí léčba zanzalintinibem.
• Přijetí jakéhokoli typu inhibitoru malé molekuly kinázy (včetně inhibitoru vyšetřovací kinázy) do 2 týdnů před první dávkou po léčbě studie.
• Přijetí jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protirakovinové terapie (včetně vyšetřovací) do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Radiační terapie kostních metastáz do 2 týdnů před první dávkou po studijní léčbě; Jakákoli jiná radiační terapie do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy do 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními probíhajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou způsobilé.
• V současné době přijímá jakékoli jiné vyšetřovací agenty.

• Pacienti s neléčenými mozkovými metastázami. Pacienti s léčeným mozkovým metastázami jsou povoleny, pokud po léčbě zobrazení mozku po léčbě zaměřené na CNS ukazuje, že žádný důkaz o progresi a onemocnění není stabilní po dobu nejméně 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

  • Poznámka: Způsobilé subjekty musí být neurologicky asymptomatické a bez léčby kortikosteroidů v době zápisu.
  • Poznámka: Je povolena základna lézí lebky bez definitivního důkazu duralu nebo parenchymálního postižení mozku.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení s zanzalintinibem nebo eribulinem nebo jinými látkami použitými ve studii.

• Současná antikoagulace perorálním antikoagulanciálem (např. Warfarin, přímé inhibitory trombinu) a inhibitory destiček (např. klopidogrel). Povolené antikoagulanty jsou následující:

  • Profylaktické použití nízkodávkové aspirinu pro ochranu proti kardiodu (podle místních použitelných pokynů) a nízkodávkových heparinů s nízkou dávkou molekulových hmotnosti (LMWH).
  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s inhibitory přímého faktoru XA rivaroxaban, edoxaban nebo apixaban u subjektů bez známých mozkových metastáz, které jsou na stabilní dávce antikoagulance po dobu nejméně 1 týdne před první dávkou studijního léčby bez klinicky významných hemorragických komplikací.
  • Poznámka: Subjekty musí před první dávkou studijní léčby přerušit perorální antikoagulanty do 3 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.
• Jakékoli doplňkové léky (např. bylinné doplňky nebo tradiční čínské léky) k léčbě studované nemoci do 2 týdnů před první dávkou od studijní léčby.

• Nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné nemoci, včetně, ale nejen:

  • Nestabilní nebo zhoršující se kardiovaskulární poruchy:

    • Kongestivní srdeční selhání NYHA třída 3 nebo 4, nebo třída 2 nebo vyšší nestabilní angina pectoris, nová angina, vážné srdeční arytmie (např. komorová flutter, komorová fibrilace, torsades de pointes).
    • Nekontrolovaná hypertenze definována jako trvalý krevní tlak> 140 mmHg systolického nebo> 90 mmHg diastolického i přes optimální antihypertenzivní léčbu.
    • Mrtvice (včetně přechodného ischemického útoku), infarktu myokardu nebo jiné klinicky významné arteriální trombotické a/nebo ischemické události do 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

    • Plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza nebo předchozí klinicky významné žilní příhody do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.

      • Poznámka: Subjekty s diagnózou DVT do 6 měsíců jsou povoleny, pokud asymptomatický a stabilní při screeningu a jsou na stabilní dávce antikoagulance po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu.
      • Poznámka: Subjekty, které nevyžadují předchozí antikoagulační terapii, mohou být způsobilé, ale musí být projednány a schváleny PI.
    • Předchozí historie myokarditidy.

  • Gastrointestinální poruchy, včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěl:

    • Nádory napadající trakt GI z externího vnitřnosti
    • Aktivní peptické onemocnění vředů, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida nebo akutní pankreatitida
    • Akutní obstrukce střeva, zásuvky žaludku nebo pankreatického nebo biliárního kanálu do 6 měsíců před první dávkou, pokud není příčina obstrukce definitivně zvládnuta a subjekt je asymptomatický.

    • Abdominální píštěle, gastrointestinální perforace, obstrukce střev nebo intraabdominální absces do 6 měsíců před první dávkou.

      • Poznámka: Úplné hojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby.
    • Známé varixy žaludku nebo jícnu.
    • Ascites, pleurální výtok nebo perikardiální tekutina vyžadující drenáž za poslední 4 týdny.
• Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptysis> 0,5 lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) do 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Symptomatická kavitační plicní léze (y) nebo endobouronchiální onemocnění (asymptomatické nebo vyzařované léze jsou povoleny).

• Léze napadající hlavní krevní cévu včetně, ale nejen, dolního vena cava, plicní tepny nebo aorty.

  • Poznámka: Subjekty s prodloužením intravaskulárního nádoru (např. Nádorový trombus v renální žíle na dolní vena cava) může být způsobilý po schválení PI.

• Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast na studii.

  • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.

    • POZNÁMKA: Jsou povolena profylaktická antimikrobiální léčba (antibiotika, antimykotika, antivirotiky).

  • Známá infekce akutní nebo chronická hepatitida B nebo C, známá onemocnění související s HIV nebo AIDS, s výjimkou subjektů splňujících všechna následující kritéria:

    • Na stabilní antiretrovirové terapii
    • Počet CD4+ T buněk ≥ 200/μl

    • Nedetekovatelná virová zátěž.

      • Poznámka: Testování HIV bude provedeno při screeningu, pokud a jak vyžaduje místní regulace.
      • Poznámka: Aby byli způsobilí, účastníci užívají inhibitory CYP (např. Zidovudin, ritonavir, cobicistat, didanosin) nebo induktory CYP3 (Efavirenz) se musí změnit na jiný režim bez těchto léků 7 dní před zahájením studijní léčby. Anti-retrovirové terapie musely být přijato po dobu nejméně 4 týdnů před první dávkou.
      • Poznámka: Počty CD4+ T buněk a virová zátěž jsou místním poskytovatelem zdravotní péče monitorovány na standard péče.

  • Vážná neléčivá rána/vřed/zlomenina kosti.

    • POZNÁMKA: Nevyhovující rány nebo vředy jsou povoleny, pokud jsou způsobeny kožními lézemi spojenými s nádorem.
  • Syndrom malabsorpce.
  • Farmakologicky nekompenzovaný, symptomatický hypotyreózu.
  • Mírné až těžké poškození jater (dítě-pugh B nebo C).
  • Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.
  • Historie pevného orgánu nebo alogenní transplantace kmenových buněk.

• Hlavní operace (např. Chirurgie GI, odstranění nebo biopsie metastáz mozku) do 8 týdnů před první dávkou studie. Předchozí laparoskopické operace (např. nefrektomie) do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgie (např. Jednoduchá excize, extrakce zubů) do 5 dnů před první dávkou studijní léčby. Úplné hojení ran z velké nebo menší chirurgické zákroky muselo dojít alespoň před první dávkou studijní léčby.

  • Poznámka: Čerstvé biopsie nádorů by měly být prováděny nejméně 5 dní před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními probíhajícími komplikacemi z předchozích chirurgických zákroků, včetně biopsií, nejsou způsobilé.

• Korigovaný interval QT vypočtený vzorem Fridericia (QTCF)> 480 ms do 14 dnů na EKG před první dávkou studijní léčby.

  • Poznámka: Budou provedena trojnásobná hodnocení EKG a průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTCF bude použit k určení způsobilosti.
• Historie psychiatrického onemocnění pravděpodobně narušuje schopnost splnit požadavky na protokoly nebo poskytnout informovaný souhlas.
• Těhotná a/nebo kojení. Ženy s plodným potenciálem musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů od vstupu do studie.
• Neschopnost spolknout tablety nebo požití zavěšení buď orálně, nebo pomocí NG nebo PEG TUBE.
• Jiné podmínky, které by podle názoru vyšetřovatele ohrozily bezpečnost pacienta nebo schopnosti pacienta dokončit studii.