Zanzalintinib kombineret med eribulin i avanceret liposarkom og leiomyosarkom

Inkluderingskriterier:

• Patologisk bevist diagnose af ikke -omsættelig eller metastatisk leiomyosarkom eller adipocytisk sarkom.
• Fortsatte med mindst 1 linje med forudgående terapi og har ikke modtaget mere end 2 linjer med forudgående terapi.
• Målbar sygdom pr. RECIST 1.1.
• Mindst 18 år gammel.
• ECOG Performance Status ≤ 1

• Tilstrækkelig knoglemarv og organfunktion inden for 14 dage før den første dosis af studiebehandling som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltælling ≥ 1,5 K/Cumm uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 2 uger efter indsamling
  • Blodplader ≥ 100 K/Cumm uden transfusion inden for 2 uger efter indsamling
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl uden transfusion inden for 2 uger efter opsamling
  • INR ≤ 1,5 og aptt ≤ 1,2 x uln
  • Total Bilirubin ≤ 1,5 x iuln (for personer med Gilberts sygdom, ≤ 3,0 x iuln)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/alkalisk phosphatase (ALP) ≤ 3,0 x IULN (for personer med dokumenteret knoglemetastase, ALP ≤ 5,0 x IULN)
  • Kreatinin clearance ≥ 40 ml/min med Cockcroft-Gault
  • UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin
• Gendannelse til baseline eller ≤ grad 1 fra AES, inklusive immunrelaterede AE'er relateret til enhver forudgående behandling, medmindre AE'er er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile på understøttende terapi (f.eks. Fysiologisk udskiftning af kortikosteroid). Lav kvalitet eller kontrollerede toksiciteter såsom alopecia, ≤ grad 2 hypomagnesæmi, ≤ grad 2 neuropati er tilladt.
• Virkningerne af zanzalintinib på det udviklende humane foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder med fødedygtige potentiale og mænd blive enige om at bruge tilstrækkelig prævention inden undersøgelsesindgangen, i varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i 186 dage efter sidste dosis af zanzalintinib (for kvinder) eller 96 dage efter sidste dosis af zanzalintinib (for mænd). Skulle en kvinde blive gravid eller mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, eller hvis en mand har mistanke om, at han har far til et barn, skal han/hun informere sin behandlende læge med det samme.
• Evne til at forstå og vilje til at underskrive et IRB -godkendt skriftligt informeret samtykke -dokument. Juridisk autoriserede repræsentanter kan underskrive og give informeret samtykke på vegne af undersøgelsesdeltagere.

Ekskluderingskriterier:

• Ren godt differentieret liposarkom eller leiomyosarkom med lav kvalitet.
• Tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie har potentialet til at forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet. Patienter med forudgående eller samtidig malignitet, der ikke opfylder denne definition, er berettigede til denne undersøgelse.
• Forudgående behandling med zanzalintinib.
• Modtagelse af enhver form for lille molekyle kinaseinhibitor (inklusive undersøgelseskinaseinhibitor) inden for 2 uger før den første dosis af studiebehandling.
• Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Strålebehandling til knoglemetastase inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling; Enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis af studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling. Personer med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke berettigede.
• Modtager i øjeblikket alle andre undersøgelsesagenter.

• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser. Patienter med behandlede hjernemetastaser er tilladt, hvis hjernen efter behandling efter CNS-styret terapi ikke viser noget bevis for progression og sygdom er stabil i mindst 4 uger før den første dosis af studiebehandling.

  • Bemærk: Kvalificerede personer skal være neurologisk asymptomatisk og uden kortikosteroidbehandling på tilmeldingstidspunktet.
  • Bemærk: Base af kranierelæsioner uden definitivt bevis for dural eller hjerneparenchymal involvering er tilladt.
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som zanzalintinib eller eribulin eller andre midler, der blev anvendt i undersøgelsen.

• Samtidig antikoagulation med orale antikoagulantia (f.eks. Warfarin, direkte thrombininhibitorer) og blodpladeinhibitorer (f.eks. clopidogrel). Tilladt antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk anvendelse af lavdosis aspirin til cardio-beskyttelse (pr. Lokale relevante retningslinjer) og lavdosis lavmolekylvægt hepariner (LMWH).
  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulation med direkte faktor XA -hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban i personer uden kendte hjernemetastaser, der er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før først dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoaguleringsregimen.
  • Bemærk: Personer skal have afbrudt orale antikoagulantia inden for 3 dage eller 5 halveringstider inden den første dosis af studiebehandling, alt efter hvad der er længere.
• Eventuelle komplementære medicin (f.eks. Urtemetilskud eller traditionelle kinesiske lægemidler) til behandling af sygdommen, der undersøges inden for 2 uger før den første dosis af studiebehandling.

• Ukontrolleret, betydelig intercurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • Ustabile eller forværrede hjerte -kar -lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt NYHA klasse 3 eller 4 eller klasse 2 eller højere ustabile angina pectoris, nybegynder angina, alvorlige hjertearytmier (f.eks. Ventrikulær fladder, ventrikulær fibrillering, torsades de pointes).
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk> 140 mmHg systolisk eller> 90 mmHg diastolisk på trods af optimal antihypertensiv behandling.
    • Slag (inklusive kortvarigt iskæmisk angreb), myokardieinfarkt eller anden klinisk signifikant arteriel trombotisk og/eller iskæmisk begivenhed inden for 6 måneder før den første dosis af studiebehandling.

    • Lungeemboli eller dyb venetrombose eller tidligere klinisk signifikante venøse begivenheder inden for 3 måneder før den første dosis af studiebehandling.

      • Bemærk: Personer med en diagnose af DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis asymptomatisk og stabil ved screening og er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før den første dosis af studiebehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimen.
      • Bemærk: Personer, der ikke har brug for tidligere antikoagulationsterapi, kan være berettiget, men skal diskuteres og godkendes af PI.
    • Tidligere historie med myocarditis.

  • Gastrointestinale lidelser, inklusive dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Tumorer, der invaderer GI -kanalen fra ekstern viscera
    • Aktiv mavesårssygdom, inflammatorisk tarmsygdom, diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmbetændelse eller akut pancreatitis
    • Akut hindring af tarmen, gastrisk udløb eller bugspytkirtel eller galdekanal inden for 6 måneder før den første dosis, medmindre årsagen til hindring er definitivt håndteres og subjekter er asymptomatisk.

    • Abdominal fistel, gastrointestinal perforering, tarmobstruktion eller intra-abdominal abscess inden for 6 måneder før den første dosis.

      • Bemærk: Komplet heling af en intra-abdominal abscess skal bekræftes inden den første dosis af studiebehandling.
    • Kendte gastriske eller esophageal varices.
    • Ascites, pleural effusion eller perikardial væske, der kræver dræning i de sidste 4 uger.
• Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på> 0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Symptomatisk kaviterende lungelæsion (er) eller endobronchial sygdom (asymptomatiske eller udstrålede læsioner tilladt).

• Læsioner, der invaderer større blodkar inklusive, men ikke begrænset til, inferior vena cava, lungearterie eller aorta.

  • Bemærk: Emner med intravaskulær tumorforlængelse (f.eks. Tumor -thrombus i nyrevene på inferior vena cava) kan være berettiget efter PI -godkendelse.

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke deltagelse i sikker undersøgelse.

  • Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling.

    • Bemærk: Profylaktiske antimikrobielle behandlinger (antibiotika, antimykotika, antivirale midler) er tilladt.

  • Kendt infektion med akut eller kronisk hepatitis B eller C, kendt HIV eller AIDS-relateret sygdom undtagen for personer, der opfylder alle følgende kriterier:

    • På stabil anti-retroviral terapi
    • CD4+ T -celletælling ≥ 200/μl

    • Udetekterbar viral belastning.

      • Bemærk: HIV -test udføres ved screening, hvis og som krævet i lokal regulering.
      • Bemærk: For at være berettiget, deltager deltagere, der tager CYP -hæmmere (f.eks. Zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosin) eller CYP3 -inducere (efavirenz) skal ændre sig til et andet regime, der ikke inkluderer disse lægemidler 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Anti-retrovirale terapier skal være modtaget i mindst 4 uger før den første dosis.
      • Bemærk: CD4+ T -celletællinger og viral belastning overvåges pr. Plejestandard af den lokale sundhedsudbyder.

  • Alvorligt ikke-helende sår/mavesår/knoglerfraktur.

    • Bemærk: Ikke-helende sår eller mavesår er tilladt, hvis de på grund af tumorassocierede hudlæsioner.
  • Malabsorptionssyndrom.
  • Farmakologisk ukompenseret, symptomatisk hypothyreoidisme.
  • Moderat til alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh B eller C).
  • Krav til hæmodialyse eller peritoneal dialyse.
  • Historie om fast organ eller allogen stamcelletransplantation.

• Større kirurgi (f.eks. GI -kirurgi, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før den første dosis af studiebehandling. Tidligere laparoskopiske operationer (f.eks. nefrektomi) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre kirurgi (f.eks. Enkel excision, tandekstraktion) inden for 5 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling. Komplet sårheling fra større eller mindre kirurgi skal have forekommet mindst inden den første dosis af studiebehandling.

  • Bemærk: Friske tumorbiopsier skal udføres mindst 5 dage før den første dosis af studiebehandling. Personer med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere kirurgiske procedurer, herunder biopsier, er ikke berettigede.

• Korrigeret QT -interval beregnet af Fridericia Formula (QTCF)> 480 ms inden for 14 dage pr. EKG før den første dosis af studiebehandling.

  • Bemærk: Triplikat EKG -evalueringer vil blive udført, og gennemsnittet af disse 3 på hinanden følgende resultater for QTCF vil blive brugt til at bestemme støtteberettigelse.
• Historie om psykiatrisk sygdom, der sandsynligvis vil forstyrre evnen til at overholde protokolkrav eller give informeret samtykke.
• Gravid og/eller amning. Kvinder af fødedygtige potentiale skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage efter studieindgangen.
• Manglende evne til at sluge tabletter eller indtage en suspension enten oralt eller af et NG- eller PEG -rør.
• Andre forhold, der efter efterforskerens mening ville gå på kompromis med sikkerheden for patienten eller patientens evne til at gennemføre undersøgelsen.