Kombinovaná terapie CVL006 v pokročilých pevných nádorech (CVL006-T1002)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk: 18 až 75 let (včetně obou konců), pohlaví není omezeno;
2. Fáze I Arm1.1, ARM1.2, ARM1.3 a ARM1.4: Lokálně pokročilé, opakující se nebo metastatické pevné nádory potvrzené histologií nebo cytologií s předchozím selháním léčby.
3. Fáze II ARM2.1, ARM2.2, ARM2.5 a ARM2.7: Pro NSCLC ARM2.1: NSCLC ARM2.2, ne-squamus, divokého typu: EGFRM NSQNSCLC ARM2.3: Maligní pleurální mezoteliom ARM2.4: Triple-negativní rakovina prsu ARM2.5: EGFRM NSQNSCLC ARM2.6: rakovina prsu ARM2.7: NSCLC ARM2.8: Adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageálního křižovatky ARM2.9: Urotheliální karcinom
4. Všichni subjekty musí poskytnout vzorky nádorové tkáně pro testování PD-L1: vzorky nádorové tkáně by měly být s výhodou nově získané nádorové tkáně. U subjektů, které nemohou poskytnout nově získané tkáně, lze poskytnout vzorky nádorové tkáně do 3 let před první studií. Typ vzorku by měl být neutrální formalin fixovaný a parafin-embedd [FFPE] tkáňové voskové bloky nebo nejméně 6 nestailovaných řezů nádorové tkáně. Pokud je číslo menší než 6 kusů, je nutné jednat se sponzorem a povolit zápis pouze po získání souhlasu.
5. ECOG celkový stav výkonu (PS) 0-1 bod;
6. Předpokládaná doba přežití ≥ 3 měsíce;
7. Podle kritérií hodnocení účinnosti pro pevné nádory (RECISTV 1.1) existuje alespoň jedna měřitelná léze;

8. Mají dostatečné funkce kostní dřeně a orgánů (do 14 dnů před zahájením studijního ošetření nebyly použity žádné složky krve a/nebo buněčné růstové faktory):

   Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l;

   • Počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 109/l;

   Počet destiček (PLT) ≥ 90 × 109/l;

   • Celkový bilirubin <1,5 x ULN (pro subjekty diagnostikované Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin ≤ 3 × Uln);

   • Alanin aminotransferáza (ALT) a aspartát aminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN (pro pacienty s metastázováním jater, ALT a/nebo AST <5 × ULN);
   • Creatinin v séru ≤ 1,5 × ULN nebo kreatinin clearance ≥ 60 ml/min (vypočtený podle vzorce Cockcroft-Gault);
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný částečný tromboplastin (APTT) čas ≤ 1,5 × Uln;
   • Kvalitativní protein moči ≤ 1+; Nebo kvalitativní protein moči ≥2+a 24hodinový protein moči by měl být menší než 1G
9. Úrodné ženy musí souhlasit s tím, že se budou zdržovat sexuální aktivity (vyhýbání se heterosexuálnímu styku) nebo používat účinné antikoncepční metody po dobu nejméně šesti měsíců ode dne podpisu formuláře informovaného souhlasu až do posledního podávání studijního léčiva. Kromě toho musí být test HCG krve negativní do 7 dnů před zahájením studijní léčby a pacient nesmí být v období laktace (pokud je těhotenský test v séru pozitivní, těhotenství musí být po diskusi se sponzorem pro zápis vyloučeno a potvrzeno).
10. U pacientů s mužskými pacienty, jejichž partnery jsou ženy ve věku porodu, musí souhlasit s tím, že se budou zdržovat sexuální aktivity po dobu nejméně šesti měsíců ode dne podpisu formuláře informovaného souhlasu až do posledního podávání studijního léčiva nebo používat účinné antikoncepční metody. Pacienti se také musí dohodnout, že nebudou darovat spermie ve stejném časovém období.
11. Pacienti se dobrovolně připojili k této studii, podepsali formulář informovaného souhlasu a měli dobré dodržování.

Kritéria pro vyloučení:

1. Doprovázeno metastázou nádoru neošetřeného nebo aktivního centrálního nervového systému (CNS). Subjekty s anamnézou meningálních metastáz nebo těch, které mají v současné době meningální metastázy.
2. Pacienti s jinými maligními nádory, s výjimkou plně léčeného karcinomu děložního čípku in situ, bazální buňka nebo spinocelulární rakovina kůže, lokální rakovina prostaty po radikální resekci, musí mít po radikální resekci po radikální resekci po radikální resekci, nebo pacienty s jinými maligními nádory.
3. Pro ty, jejichž nádorové léze se vědci posoudí, aby měli tendenci krvácení, jako jsou ty, jejichž zobrazovací zkoušky během screeningového období ukazují, že subjekty mají: zobrazovací důkaz o invazi nádoru nebo obklíčení velkých krevních cév;
4. Vyloučit subjekty, které dříve používaly bispecifické protilátky VEGF/PD-1 (PD-L1); Vyloučené by také měly být vyloučeny subjekty, které dříve dostaly cílenou terapii s Trop2, HER2 nebo nectin-4, ADC nebo jakýmikoli studiemi obsahujícími MMAE a jejichž trvání léčby je kratší než 6 měsíců. Subjekty, které dříve používaly bevacizumab, byly vyloučeny.
5. Dříve používaná agonistická terapie imunitního kontrolního bodu (jako jsou agonisté CD137), inhibitory anti-CD73, imunitní kontrolní inhibitory (jako jsou anti-PD-1 protilátky, anti-PD-L1 protilátky, proti imunitní mechanismus, které nejsou povoleny imunitním mechanismem.
6. Je známo, že existuje alergická reakce na CVL006, SKB264, T-DXD, ENTORTUMAB VEDOTIN, PEMETREXEL nebo PLACIMUS na bázi, nebo jakoukoli excipientní složku studijního léčiva (včetně hitididinu, trehalózy a polysorbidu 20), nebo na jiných monoklonálních antibodách;

7. Mít vážná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění, včetně, ale nejen na:

   1. Těžké srdeční rytmus nebo abnormality vedení do 6 měsíců před prvním použitím studijního léčiva, jako jsou komorové arytmie vyžadující klinický zásah, II-III stupeň atrioventrikulárního bloku atd.
   2. Akutní koronární syndrom, Kongestivní srdeční selhání (New York Heart Association (NYHA) Klasifikace srdečních funkcí ≥ stupeň II) a aortální pitva došlo do 6 měsíců před prvním použitím studijního léčiva;
   3. Existují arteriovenózní trombotické události, jako jsou cerebrovaskulární nehody (přechodný ischemický útok, mozkový krvácení, mrtvice), hluboká žilní trombóza a plicní embolie atd. Do 6 měsíců před prvním použitím studijního léčiva;
   4. Frakce ejekční frakce levé komory (LVEF) byla menší než 50% do 28 dnů před prvním použitím studijního léčiva;
   5. Průměrná hodnota QTCF získaná ze tří zkoušek elektrokardiogramu na začátku 12 (nebo vyšší) ve stavu klidového stavu, s QTCF> 470 ms (pro ženy) nebo QTCF> 450 ms (pro muže);
8. Existuje nekontrolovatelný pleurální výpotek, peritoneální výpotek nebo perikardiální výpotek;
9. Pacienti se známou nebo podezření na intersticiální pneumonii; Během tří měsíců před prvním podáváním existují další závažná plicní onemocnění, která vážně ovlivňují respirační funkci, včetně, ale nejen na idiopatickou plicní fibrózu, organizující pneumonii/obliterativní bronchiolitidu; Neinfekční plicní zánět, který v současné době vyžaduje ošetření steroidů;
10. Pacienti, kteří dříve dostávali imunoterapii a vyvinuli stupeň ≥ 3 IRAE nebo stupeň ≥ 2 imunitně související s myokarditidou;
11. Pacienti s aktivními nebo předchozími autoimunitními onemocněními, které se mohou opakovat (jako je systémový lupus erythematosus, revmatoidní artritida, vaskulitida atd.) Vyloučeni, s výjimkou pacientů s klinicky stabilními autoimunitními onemocněními štítné žlázy a diabetem typu 1.
12. Dostávaly systémové glukokortikoidy (prednison> 10 mg/ den nebo ekvivalentní dávky podobných léčiv) nebo jiné imunosupresivy do 14 dnů před prvním použitím studijního léčiva; S výjimkou následujících situací: léčba lokálním, očním, intraartikulárním, intranazálním a inhalovaným glukokortikoidy; Krátkodobé použití glukokortikoidů pro preventivní léčbu (například k prevenci alergie na kontrastní činidlo).
13. Během 6 měsíců před prvním podáváním došlo k anamnéze jícnových a žaludečních varixů, těžkých vředů, nezraněných ran, břišních píštěl, břišních abscesů nebo akutního gastrointestinálního krvácení; Historie gastrointestinální perforace a/nebo píštěle do 6 měsíců před prvním podáváním, těžká gastrointestinální obstrukce (včetně neúplné střevní obstrukce vyžadující parenterální výživu) a rozsáhlou střevní resekci (částečná kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva);
14. ARM2.3 Vyloučit primární peritoneální, perikardiální a testikulární mezoteliom.
15. Pacienti s uroteliálním karcinomem ARM2,9, s výjimkou pacientů s očními chorobami nebo symptomy, které mohou zvýšit riziko poškození epitelu rohovky před první léčbou studijním lékem a nejsou vhodné pro účast v této studii; Vyloučeni jsou pacienti s anamnézou stupně ≥ 2 periferní neuropatie. Vyloučeni byli pacienti s výchozím hodnotou HbA1c≥8%.
16. Do 4 týdnů před zahájením studijního léčby došlo k závažné infekci, včetně, ale nejen na bakterémii, těžké pneumonie nebo jiných závažných infekčních komplikací, které vyžadují hospitalizaci atd. Existuje aktivní infekce stupně CTCAE ≥ 2, která vyžaduje intravenózní antiinfekční léčbu do 2 týdnů před prvním podáním.
17. Mít historii imunitního nedostatku, včetně pozitivního testu HIV; Existuje aktivní hepatitida B (HBV DNA vyšší než horní hranice normální hodnoty testovacího centra) nebo hepatitida C (anti-HCV pozitivní a HCV RNA vyšší než detekční limit analytické metody);
18. Ti, u nichž bylo zjištěno, že měli aktivní infekci plicní tuberkulózy do jednoho roku před zápisem prostřednictvím lékařské anamnézy nebo CT vyšetření, nebo ti, kteří mají anamnézu aktivní infekce plicní tuberkulózy před více než rokem, ale nedostali pravidelnou léčbu;

19. Nežádoucí účinky předchozí léčby proti nádorům se dosud nezotavily na hodnocení stupně CTCAE v 5.0 ≤ 1 (alopecie, periferní neurotoxicita stupně 2 (ARM2.9 požadavek ≤1), s výjimkou numerických požadavků v kritériích inkluze nebo jiných situacích určených vyšetřovatelem, které neovlivňují léčbu studijního léčiva);

20) Ti, kteří dostávali chemoterapii do 3 týdnů před prvním použitím studijního léčiva, nebo do 4 týdnů před prvním použitím podstoupili protinádorovou léčbu, jako je makromolekulární biologická terapie (včetně imunoterapie) nebo jiná neomalovaná léčiva klinického výzkumu; S výjimkou následujících položek:

U perorálních fluorouracilu a léků zaměřených na malou molekulu je to do dvou týdnů před prvním použitím studijního léčiva nebo do pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší.

b. U tradičních čínských léčiv s indikací proti nádoru je to dva týdny před prvním použitím studijního léčiva;

C. Radikální radioterapie je 4 týdny před prvním použitím studijního léčiva a paliativní radioterapie je 2 týdny před prvním použitím studijního léčiva.

21) podstoupila významnou chirurgii orgánů, zažilo významné trauma nebo vyžadovalo volitelnou chirurgii během zkušebního období do 4 týdnů před prvním použitím studijního léčiva; Proveďte hrubou biopsii jehly nebo jinou menší chirurgický zákrok (s výjimkou centrální žilní intubace a implantace portů) do 7 dnů před prvním podáváním léčiva;

22. Existuje anamnéza tendence krvácení nebo poruchy koagulace a/nebo klinicky významných symptomů krvácení do 4 týdnů před prvním podáváním, včetně, ale nejen: a. B. Hemoptysis (kašel o ≥15 ml čerstvé krve nebo krevní sraženiny); C. D. Epistaxis/Nosebleeds Před prvním podáním přijímat terapeutickou antikoagulační terapii;

23) historie hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie v minulosti; Do jednoho měsíce před prvním podáním došlo k hypertenzi a systolický krevní tlak byl ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak byl po perorálních antihypertenzivech ≥ 100 mmHg.

24) aktivní nebo s předchozí anamnézou zánětlivého onemocnění střev (jako je Crohnova choroba, ulcerativní kolitida nebo chronický průjem);

25) Existuje známá anamnéza transplantace alogenních orgánů nebo transplantace alogenních hematopoetických kmenových buněk;

26) Ti, kteří potřebují používat silné supresory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) do 2 týdnů před prvním podáním a během období studie (použití silných supresorů nebo induktorů CYP3A4 není povoleno. Reprezentativní léky silných supresorů nebo induktorů CYP3A4 jsou uvedeny v příloze);

27) obdrží vakcínu proti viru živé 30 dní před první správou nebo plánujte během studijního období obdržet živou vakcínu;

28) As determined by the researchers, the subjects have other factors that may affect the research results or lead to the forced termination of this study, such as alcohol abuse, drug abuse, suffering from other serious diseases (including mental disorders) requiring concurrent treatment, severely abnormal laboratory test values, family or social factors, and other circumstances that may affect the safety of the subjects or the collection of experimental data, etc.