CVL006 Kombinationsterapi i avancerede faste tumorer (CVL006-T1002)

Inkluderingskriterier:

1. Alder: 18 til 75 år gammel (inklusive begge ender), køn ikke begrænset;
2. Trin I ARM1.1, ARM1.2, ARM1.3 og ARM1.4: Lokalt avancerede, tilbagevendende eller metastatiske faste tumorer bekræftet af histologi eller cytologi med tidligere behandlingssvigt.
3. Fase II ARM2.1, ARM2.2, ARM2.5 og ARM2.7: For NSCLC ARM2.1: Ikke-squamous, vildtype NSCLC ARM2.2: EGFRM NSQNSCLC ARM2.3: Ondartet pleural mesotheliomarm2.4: Triple-negativ brystkræftarm2.5: EGFRM NSQNSCLC ARM2.6: Brystkræftarm2.7: NSCLC ARM2.8: Adenocarcinom i maven eller gastroøsofageal forbindelsesarm2.9: Urotelkarcinom
4. Alle forsøgspersoner skal tilvejebringe tumorvævsprøver til PD-L1-test: tumorvævsprøver skal fortrinsvis opnås nyligt tumorvæv. For forsøgspersoner, der ikke kan tilvejebringe nyligt opnåede væv, kan tumorvævsprøver arkiveret inden for 3 år før den første undersøgelsesbehandling tilvejebringes. Prøvetypen skal være neutral formalinfikset og paraffinindlejret [FFPE] vævsvoksblokke eller mindst 6 ustainede tumorvævsektioner. Hvis antallet er mindre end 6 stykker, er det nødvendigt at forhandle med sponsoren og kun tillade tilmelding efter at have fået samtykke.
5. ECOG samlet præstationsstatus (PS) 0-1 punkt;
6. Forudsagt overlevelsesperiode ≥ 3 måneder;
7. I henhold til effektivitetsevalueringskriterierne for faste tumorer (RECISTV 1.1) er der mindst en målbar læsion;

8. Har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion (ingen blodkomponenter og/eller cellevækstfaktorer er blevet anvendt inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandlingen):

   Hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/l;

   • Neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 109/L;

   Blodpladetælling (PLT) ≥ 90 × 109/L;

   • Total Bilirubin <1,5 × ULN (for personer, der er diagnosticeret med Gilbert -syndrom, total bilirubin ≤ 3 × ULN);

   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (for patienter med levermetastase, ALT og/eller AST≤ 5 × ULN);
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatinin clearance ≥ 60 ml/min (beregnet efter Cockcroft-Gault-formlen);
   • International normaliseret forhold (INR) og aktiveret delvis thromboplastin (APTT) tid ≤1,5 ​​× Uln;
   • Kvalitativt urinprotein ≤1+; Eller det kvalitative urinprotein er ≥2+, og det 24-timers urinprotein skal være mindre end 1G
9. Fertile kvinder skal blive enige om at afholde sig fra seksuel aktivitet (undgå heteroseksuel samleje) eller bruge effektive præventionsmetoder i mindst seks måneder fra datoen for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular indtil den sidste administration af undersøgelsesmedicinen. Desuden skal blod HCG -testen være negativ inden for 7 dage før studiens startstart, og patienten må ikke være i amningsperioden (hvis serum graviditetstesten er positiv, skal graviditeten udelukkes og bekræftes efter diskussion med sponsoren for tilmelding).
10. For mandlige patienter, hvis partnere er kvinder i den fødedygtige alder, skal de acceptere at afholde sig fra seksuel aktivitet i mindst seks måneder fra datoen for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular indtil den sidste administration af undersøgelsesmedicinen eller bruge effektive præventionsmetoder. Mandlige patienter skal også blive enige om ikke at donere sæd i samme periode.
11. Patienterne sluttede sig frivilligt med denne undersøgelse, underskrev den informerede samtykkeformular og havde god overholdelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Ledsaget af ubehandlet eller aktivt centralnervesystem (CNS) tumormetastase. Personer med en historie med meningeal metastase eller dem, der i øjeblikket har meningeal metastase.
2. Patienter med andre ondartede tumorer, eksklusive fuldt behandlet livmoderhalscarcinom in situ, basalcelle eller pladecelleskindekræft, lokal prostatacancer efter radikal resektion, duktalt karcinom i stedet efter radikal resektion, papillær skjoldbruskkirtelkarcinom efter radikal resektion eller dem med andre ondartede tumorer, skal have mindst en 3-årig tumorfrie periode.
3. For dem, hvis tumorlæsioner vurderes af forskere til at have en blødningstendens, såsom dem, hvis billeddannelsesundersøgelser i løbet af screeningsperioden viser, at emnerne har: billeddannelse af tumorinvasion eller omringning af store blodkar;
4. Ekskluder personer, der tidligere har brugt VEGF/PD-1 (PD-L1) bispecifikke antistoffer; Personer, der tidligere har modtaget målrettet terapi med TROP2, HER2 eller Nectin-4, ADC eller ethvert undersøgelsesmedicin, der indeholder MMAE, og hvis behandlingsvarighed er mindre end 6 måneder, bør også udelukkes. Personer, der tidligere havde brugt bevacizumab, blev udelukket.
5. Tidligere anvendte immuncheckpoint-agonistterapi (såsom CD137-agonister), anti-CD73-hæmmere, immuncheckpoint-hæmmere (såsom anti-PD-1 antistoffer, anti-PD-L1-antistoffer, anti-ctla-4 antistoffer er osv.), Og immuncellebehandling (såsom bil-T) og andre behandlinger målretter mod tumor-mekanismerne osv. tilmeldt.
6. Det er kendt, at der er en allergisk reaktion på CVL006, SKB264, T-DXD, enfortumab Vedotin, Pemetrexel eller Platinum-baseret eller enhver excipientkomponent i undersøgelsesmedicinen (inklusive histidin, trehalose og polysorbid 20), eller der er en historie med alvorlig allergisk reaktion på andre monoklonale antiboder;

7. Har alvorlige hjerte -kar -og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:

   1. Alvorlig hjertehytme eller lednings abnormiteter inden for 6 måneder før den første anvendelse af undersøgelsesmedicinen, såsom ventrikulære arytmier, der kræver klinisk intervention, II-III grad atrioventrikulær blok osv.
   2. Akut koronarsyndrom, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association (NYHA) hjertefunktionsklassificering ≥ Grad II) og aorta -dissektion fandt sted inden for 6 måneder før den første anvendelse af undersøgelsesmedicinen;
   3. Der har været arteriovenøse trombotiske begivenheder, såsom cerebrovaskulære ulykker (forbigående iskæmisk angreb, cerebral blødning, slagtilfælde), dyb venetrombose og lungeemboli osv. Inden for 6 måneder før den første anvendelse af undersøgelsesmedicinen;
   4. Den venstre ventrikulære ejektionsfraktion (LVEF) var mindre end 50% inden for 28 dage før den første anvendelse af undersøgelsesmedicinen;
   5. Middelværdien af ​​QTCF opnået fra tre elektrokardiogramundersøgelser ved baseline 12 (eller derover) i hviletilstand med QTCF> 470 ms (for kvinder) eller QTCF> 450 ms (for mænd);
8. Der er ukontrollerbar pleural effusion, peritoneal effusion eller pericardial effusion;
9. Patienter med kendt eller mistænkt interstitiel lungebetændelse; Inden for tre måneder før den første administration er der andre alvorlige lungesygdomme, der alvorligt påvirker luftvejsfunktionen, herunder men ikke begrænset til idiopatisk lungefibrose, der organiserer lungebetændelse/udslettende bronchiolitis; Ikke-infektiøs lungebetændelse, der i øjeblikket kræver steroidbehandling;
10. Patienter, der tidligere har modtaget immunterapi og har udviklet grad ≥3 IRAE eller grad ≥2 immunrelateret myocarditis;
11. Patienter med aktive eller tidligere autoimmune sygdomme, der kan gentage sig (såsom systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, vaskulitis osv.) Er udelukket undtagen for dem med klinisk stabil autoimmune skjoldbruskkirtel og type 1 -diabetes.
12. Havde modtaget systemiske glukokortikoider (prednison> 10 mg/ dag eller tilsvarende doser af lignende lægemidler) eller andre immunsuppressiva inden for 14 dage før den første anvendelse af undersøgelsesmedicinen; Bortset fra følgende situationer: behandling med aktuelle, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerede glukokortikoider; Kortvarig anvendelse af glukokortikoider til forebyggende behandling (såsom at forhindre kontrastmiddelallergi).
13. Inden for 6 måneder før den første administration var der en historie med esophageal og gastrisk varices, alvorlige mavesår, uhøjede sår, abdominale fistler, abdominale abscesser eller akut gastrointestinal blødning; En historie med gastrointestinal perforation og/eller fistel inden for 6 måneder før den første administration, alvorlig gastrointestinal obstruktion (inklusive ufuldstændig tarmobstruktion, der kræver parenteral ernæring) og omfattende tarmresektion (delvis kolektomi eller omfattende tyndtarmenesektion);
14. ARM2.3 Ekskluderer primær peritoneal, perikardial og testikel kappe mesotheliom.
15. Patienter med ARM2.9 Urotelcarcinom bortset fra dem med øjesygdomme eller symptomer, der kan øge risikoen for hornhindepitelskade inden den første behandling med undersøgelsesmedicinen og er ikke egnede til deltagelse i denne undersøgelse; Patienter med en historie med grad ≥2 perifer neuropati er udelukket. Patienter med baseline HBA1C≥8% blev udelukket.
16. Der var en alvorlig infektion inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen, herunder men ikke begrænset til bakteræmi, alvorlig lungebetændelse eller andre alvorlige infektiøse komplikationer, der kræver indlæggelse osv. Der er en aktiv infektion af CTCAE-grad ≥ 2, der kræver intravenøs anti-infektionsbehandling inden for 2 uger før den første administration.
17. Har en historie med immunmangel, herunder en positiv HIV -test; Der er aktiv hepatitis B (HBV-DNA højere end den øvre grænse for den normale værdi af testcentret) eller hepatitis C (anti-HCV-positiv og HCV RNA højere end detektionsgrænsen for den analytiske metode);
18. De, der blev fundet at have haft aktiv lunge tuberkuloseinfektion inden for et år før tilmelding gennem medicinsk historie eller CT -undersøgelse, eller dem med en historie med aktiv lunge tuberkuloseinfektion for mere end et år siden, men har ikke modtaget regelmæssig behandling;

19. De bivirkninger fra tidligere antitumorbehandling er endnu ikke kommet sig til CTCAE V 5,0-kvalitet evaluering ≤1 (Alopecia, grad 2 perifer neurotoksicitet (ARM2.9 Krav ≤1), undtagen for de numeriske krav i inkluderingskriterierne eller andre situationer, der er bestemt af efterforskeren, der ikke påvirker behandlingen af ​​undersøgelsesmedicinen);

20) De, der har modtaget kemoterapi inden for 3 uger før den første anvendelse af undersøgelsesmedicinen, eller har modtaget antitumorbehandlinger, såsom makromolekylær biologisk terapi (inklusive immunterapi) eller andre umarkederede kliniske forskningsmedicin inden for 4 uger før den første anvendelse; Ekskluderer følgende elementer:

For oral fluorouracil og et lille molekyle målrettede lægemidler er det inden for to uger før den første anvendelse af undersøgelsesmedicinen eller inden for fem halveringstider fra lægemidlet, alt efter hvad der er kortere.

b. For traditionelle kinesiske lægemidler med antitumorindikationer er det to uger før den første anvendelse af undersøgelsesmedicinen;

c. Radikal strålebehandling er 4 uger før den første anvendelse af undersøgelsesmedicinen, og palliativ strålebehandling er 2 uger før den første anvendelse af undersøgelsesmedicinen.

21) efter at have gennemgået større organkirurgi, oplevet betydeligt traumer eller krævet valgfri kirurgi i forsøgsperioden inden for 4 uger før den første anvendelse af undersøgelsesmedicinen; Udfør en grov nålbiopsi eller anden mindre kirurgi (ekskl. Central venøs intubation og portimplantation) inden for 7 dage før den første administration af lægemidlet;

22. Der er en historie med blødningstendens eller koagulationsforstyrrelse og/eller klinisk signifikante blødningssymptomer eller risici inden for 4 uger før den første administration, herunder men ikke begrænset til: a. Gastrointestinal blødning b. Hemoptysis (hoste op ≥15 ml frisk blod eller blodpropper); c. Epistaxis/næseblødning d. Modtage terapeutisk antikoagulantbehandling inden den første administration;

23) en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encephalopati i fortiden; Der var hypertension inden for en måned før den første administration, og det systoliske blodtryk var ≥150 mmHg, eller det diastoliske blodtryk var ≥100 mmHg efter orale antihypertensive lægemidler.

24) aktiv eller med en tidligere historie med inflammatorisk tarmsygdom (såsom Crohns sygdom, ulcerøs colitis eller kronisk diarré);

25) Der er en kendt historie med allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation;

26) De, der har brug for at bruge stærke undertrykkere eller inducerende stoffer af cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inden for 2 uger før den første administration og i undersøgelsesperioden (brugen af ​​stærke undertrykkere eller inducerere af CYP3A4 er ikke tilladt. De repræsentative lægemidler af stærke undertrykkere eller inducerende stoffer af CYP3A4 er anført i tilknytningen);

27) modtage en levende virusvaccine 30 dage før den første administration, eller planlæg at modtage en levende vaccine i undersøgelsesperioden;

28) Som bestemt af forskerne har forsøgspersoner andre faktorer, der kan påvirke forskningsresultaterne eller føre til tvungen afslutning af denne undersøgelse, såsom alkoholmisbrug, stofmisbrug, lider af andre alvorlige sygdomme (herunder mentale lidelser), der kræver samtidig behandling, alvorligt unormale laboratorie -testværdier, familie eller sociale faktorer og andre omstændigheder, der kan påvirke sikkerheden i emnerne eller indsamlingen af ​​eksperimentelle data osv.