Vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, charakteristik biodistribuce a předběžné účinnosti přípravku BioTTT001

Kritéria pro zařazení:

1. Věk mezi 18 a 70 lety (včetně hraničních hodnot);
2. Pacienti s diagnózou NSCLC pomocí patologické histologie, kteří zaznamenali recidivu nebo progresi po standardní léčbě, a u kterých byly nalezeny nádorové buňky v mozkomíšním moku nebo MRI diagnóza leptomeningeální metastázy;
3. Skóre Performance Status (PS) ≤ 3 body;
4. Vhodní pro umístění Ommaya rezervoáru podle rozhodnutí výzkumníka a splňují podmínky pro podávání léku;
5. Očekávané přežití ≥ 3 měsíce;

6. Dobrá funkce orgánů, definována následovně:

   1. Krevní obraz (bez krevní transfuze nebo jiné léčby do 14 dnů): Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10^9/L, počet trombocytů ≥ 100 × 10^9/L, hemoglobin ≥ 90 g/L, počet leukocytů ≥ 3,0 × 10^9/L;
   2. Funkce srážení krve: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN), Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5násobek ULN;
   3. Jaterní funkce: Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5násobek ULN, účastníci se syndromem Gilbert by měli mít ≤ 3násobek ULN, Aspartátaminotransferáza (AST) a Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3násobek ULN (pokud je přítomna jaterní metastáza, ALT nebo AST ≤ 5násobek ULN);
   4. Ledvinová funkce: Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek ULN, nebo clearance kreatininu ≥ 50 mL/min (výpočet podle vzorce Cockcroft-Gault viz Příloha 3);
7. Dobrovolná účast a podepsání informovaného souhlasu po vysvětlení obsahu studie před zahájením příslušných postupů;
8. Pro účastníky a partnery s reprodukční schopností a sexuální aktivitou musí souhlasit s používáním medicínsky schválených účinných metod antikoncepce během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce, jako je dvojitá bariérová antikoncepce, a muži souhlasí s nedarováním spermatu;
9. Pro ženy s reprodukční schopností musí být výsledek krevního těhotenského testu do 7 dnů před první dávkou negativní a musí být ochotny podstoupit další těhotenské testy během studie. Reprodukční schopnost se týká žen, které nepodstoupily chirurgickou sterilizaci (tj. oboustrannou ligaci vejcovodů, oboustrannou ooforektomii nebo totální hysterektomii) nebo nejsou postmenopauzální; Menopauza je definována jako amenorea ≥ 12 měsíců u žen nad 45 let, s vyloučením jiných příčin amenorey. Dále pro ženy pod 50 let musí být hladiny sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí k potvrzení menopauzy;
10. Dobrá compliance, ochota a schopnost dodržovat všechny studijní postupy a spolupracovat s pozorováním a sledováním.
11. Pokud pacienti dříve podstoupili léčbu inhibitory tyrozinkinázy (TKI) po dobu delší než dva týdny a mají pouze mozkovou progresi, měli by pokračovat v léčbě TKI během období zařazení a nemohou libovolně přejít na jiné TKI.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří podstoupili systémovou protinádorovou terapii do dvou týdnů, včetně intravenózní chemoterapie, intratekální chemoterapie nebo celkové mozkové radioterapie (s výjimkou imunoterapie);
2. imunoterapie podaná do 6 týdnů před první dávkou;
3. tradiční čínská medicína s protinádorovými indikacemi podaná do 2 týdnů před první dávkou;
4. pacienti s nekontrolovanou epilepsií;
5. ti, kteří dostali jakýkoli jiný zkoumaný lék do 4 týdnů před první dávkou;
6. velké orgánové operace (kromě biopsie) nebo významné trauma do 4 týdnů před první dávkou, nebo ti, kteří vyžadují plánovanou operaci během studie;
7. pacienti s předchozí anamnézou buněčné terapie, genové terapie nebo onkolytické virové terapie;
8. jedinci se známou nebo podezřelou alergií na účinné látky, pomocné látky nebo kontrastní látky ve studijním léku nebo zobrazovacích kontrastních látkách;
9. pacienti s anamnézou transplantace orgánů nebo plánovanou transplantací orgánů během studie;
10. aktivní infekce vyžadující systémovou intravenózní léčbu nebo nekontrolované infekce, nebo nevysvětlitelná horečka>38,5°C vyskytující se během screeningu nebo před první dávkou;
11. pacienti s těžkými poruchami srážení krve nebo důkazy o významném riziku krvácení; anamnéza gastrointestinálního krvácení; jakékoli jiné CTCAE 2. stupně nebo vyšší krvácivé události do 6 měsíců;
12. účastníci, kteří dostali imunosupresiva (např. azathioprin, cyklofosfamid, methotrexát, thalidomid) do 14 dnů před první dávkou;
13. pacienti, jejichž nežádoucí účinky z předchozí protinádorové terapie se nevyřešily na CTCAE 5.0 stupeň ≤1 (s výjimkou netoxicit souvisejících s bezpečností, jako je alopecie podle rozhodnutí výzkumníků);
14. pacienti s anamnézou imunodeficience, včetně stavu pozitivity na protilátky proti HIV;
15. Aktivní hepatitida B (HBsAg-pozitivní s HBV-DNA> 500 IU/mL nebo dolní hranicí laboratorního testu [pouze pokud dolní hranice laboratorního testu překračuje 500 IU/mL]); Aktivní hepatitida C (protilátky proti HCV pozitivní s HCV-RNA> dolní hranicí laboratorního testu); Pozitivní protilátky proti Treponema pallidum;
16. Hypertenze špatně kontrolovaná výzkumníky (nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory standardizované léčbě: systolický krevní tlak ≥160mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg);
17. Anamnéza závažného kardiovaskulárního onemocnění: jako klinicky léčené ventrikulární arytmie; Interval QTc> 480 ms; Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární události III. stupně nebo vyšší do 6 měsíců před první dávkou; Newyorská srdeční asociace (NYHA) třída II nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) <50%;
18. Současná přítomnost jiných nevyléčených malignit do 3 let (s výjimkou klinicky vyléčitelných prekancerózních stavů, jako je karcinom in situ děložního hrdla a bazocelulární karcinom);
19. Aktivní nebo recidivující autoimunitní onemocnění (včetně, ale ne omezeno na systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritidu, vaskulitidu atd.) s výjimkou klinicky stabilní autoimunitní tyreoiditidy;
20. Historie očkování do 4 týdnů před první dávkou (živé atenuované vakcíny/rekombinantní vakcíny) nebo do 2 týdnů před první dávkou (inaktivované vakcíny);
21. Předchozí imunoterapie s irAE stupně ≥3;
22. Pacienti s intrakraniálními metastázami mozkového kmene nebo rychle progresivními difúzními mozkovými parenchymálními metastázami;
23. ti, kteří vykazují na kraniálním MRI okraje zesílení nádoru zasahující do stěn komor nebo pooperační ventrikulární komunikaci;
24. anamnéza encefalitidy, roztroušené sklerózy nebo jiných infekcí CNS;
25. syndrom mozkové hernie;
26. potvrzená závislost na alkoholu/drogách;
27. psychiatrické poruchy nebo špatná compliance;
28. Těhotné nebo kojící ženy;
29. Výzkumníci se domnívají, že z důvodu jiných závažných systémových onemocnění nebo jiných důvodů nejsou subjekty vhodné k účasti na této klinické studii.