Arvioi BioTTT001:n turvallisuus, siedettävyys, biodistribuutiokäyttäytyminen ja alustava tehokkuus

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18–70 vuotta (raja-arvot mukaan lukien);
2. Patologisen histologian kautta NSCLC:ksi diagnosoidut potilaat, joilla on ollut uusiutuminen tai eteneminen standardihoidon jälkeen ja joilla on kasvainsoluja selkäydinnesteessä tai MRI-diagnoosi leptomeningeaalimetastaaseista;
3. Performance Status (PS) -pistemäärä ≤ 3;
4. Tutkijan mukaan soveltuvat Ommaya-säiliön asennukseen ja täyttävät lääkehoidon edellytykset;
5. Odotettu elossaolo ≥ 3 kuukautta;

6. Hyvä elinten toiminta, määritelty seuraavasti:

   1. Verinumerot (ei verensiirtoa tai muita hoitoja 14 päivän sisällä): absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥ 1,5 × 10^9/L, verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 10^9/L, hemoglobiini ≥ 90 g/L, valkosolujen määrä ≥ 3,0 × 10^9/L;
   2. Hyytymistoiminto: aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ylärajan normaaliarvo (ULN), kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN;
   3. Maksatoiminto: kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, Gilbertin oireyhtymään liittyvien osallistujien tulisi olla ≤ 3 × ULN, aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 × ULN (maksametastaasin tapauksessa ALT tai AST ≤ 5 × ULN);
   4. Munuaistoiminto: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistumisnopeus ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaavan laskenta, katso liite 3);
7. Osallistuvat vapaaehtoisesti ja allekirjoittavat tietoon perustuvan suostumuksen tutkimussisällön selittämisen jälkeen ennen liittyvien toimenpiteiden aloittamista;
8. Osallistujilla ja heidän kumppaneillaan, joilla on lisääntymiskyky ja seksuaalista aktiivisuutta, on sovittava käyttävänsä lääketieteellisesti hyväksyttyjä tehokkaita ehkäisykeinoja hoidon aikana ja 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen, kuten kaksoiseste-ehkaisua, ja miehet suostuvat olemaan luovuttamatta siemennestettä;
9. Lisääntymiskykyisillä naisilla ensimmäisen annoksen 7 päivän sisällä otetun veriraskaustestin tuloksen on oltava negatiivinen, ja heidän on oltava halukkaita tekemään lisäraskaustestejä tutkimuksen aikana. Lisääntymiskyky viittaa naisiin, jotka eivät ole käyneet läpi kirurgista sterilisaatiota (eli molempipuolista munasarjojen poistoa, molempipuolista munanjohtimien sidontaa tai kokonaista kohdunpoistoa) tai eivät ole menopaussissa; menopaussi määritellään amenorreaksi ≥ 12 kuukautta yli 45-vuotiailla naisilla, pois lukien muut amenorrean syyt. Lisäksi alle 50-vuotiailla naisilla seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasojen on oltava menopaussialueella vahvistaakseen menopaussin;
10. Hyvä noudattavuus, halukas ja kykenevä seuraamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä ja yhteistyöhön seurannan ja seurannan kanssa.
11. Jos potilaat ovat aiemmin saaneet tyrosiinikinaasin estäjiä (TKI) -hoitoa yli kaksi viikkoa ja aivomuutokset ovat vain edenneet, heidän tulisi jatkaa TKI-hoitoa rekrytointijaksolla eivätkä saa mielivaltaisesti vaihtaa muihin TKI-lääkkeisiin.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat saaneet systemaattista antikasvainhoitoa kahden viikon sisällä, mukaan lukien intravenoosista kemoterapiaa, intratekaalista kemoterapiaa tai kokoaivosäteilyhoitoa (immunoterapiaa lukuun ottamatta);
2. immunoterapiaa, joka on annettu 6 viikkoa ennen ensimmäistä annosta;
3. perinteistä kiinalaista lääkitystä, jolla on antikasvainindikaatioita, annettu 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta;
4. potilaat, joilla on hallitsematon epilepsia;
5. ne, jotka ovat saaneet mitä tahansa muuta tutkittavaa lääkettä 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta;
6. suuria elintoimenpiteitä (pois lukien biopsia) tai merkittävää traumaa 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta tai ne, jotka vaativat valinnaista leikkausta tutkimuksen aikana;
7. potilaat, joilla on aiempi soluhoidon, geenihoidon tai onkolyyttisen viruksen hoidon historia;
8. henkilöt, joilla on tunnettu tai epäilty allergia tutkimuslääkkeen tai kuvantamisen kontrastiaineiden aktiivisiin ainesosiin, apuaineisiin tai kontrastiaineisiin;
9. potilaat, joilla on elinsiirron historia tai suunniteltu elinsiirto tutkimuksen aikana;
10. aktiiviset infektiot, jotka vaativat systemaattista laskimonsisäistä hoitoa tai hallitsemattomat infektiot, tai selittämätön kuume >38,5°C seulontavaiheessa tai ennen ensimmäistä annosta;
11. potilaat, joilla on vakava hyytymishäiriö tai merkkejä merkittävästä verenvuotoriskistä; mahalaukun verenvuodon historia; mikä tahansa muu CTCAE 2. tason tai korkeampi verenvuototapahtuma 6 kuukauden sisällä;
12. osallistujat, jotka ovat saaneet immuunivasteen estäjiä (esim. atsatiopriini, syklofosfamidi, metotreksaatti, talidomidi) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta;
13. potilaat, joiden aiemman antikasvainhoidon haittavaikutukset eivät ole palautuneet CTCAE 5.0 -asteikon arvoon ≤1 (pois lukien tutkijoiden määrittelemät ei-turvallisuuteen liittyvät toksisuudet, kuten kaljuus);
14. potilaat, joilla on immuunipuutoksen historia, mukaan lukien HIV-vasta-aineiden positiivinen tila;
15. Aktiivinen hepatiitti B (HBsAg-positiivinen HBV-DNA > 500 IU/ml tai laboratoriotestin alaraja [vain kun laboratoriotestin alaraja ylittää 500 IU/ml]); Aktiivinen hepatiitti C (HCV-vasta-aine positiivinen HCV-RNA > laboratoriotestin alaraja); Positiivinen Treponema pallidum -vasta-aine;
16. Tutkijoiden mukaan huonosti hallittu verenpaine (hallitsematon valtimoverenpaine standardoidun hoidon huolimatta: systolinen verenpaine ≥160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg);
17. Vakavan sydän- ja verisuonitaudin historia: kuten kliinisesti hoidetut kammiorytmin häiriöt; QTc-väli > 480 ms; Akuutti sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, aivohalvaus tai muu III. asteen tai korkeampi sydän- ja verisuonitapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta; New York Heart Association (NYHA) luokka II tai vasemman kammion pumppausfraktio (LVEF) <50%;
18. Samanaikainen läsnäolo muita parantumattomia pahanlaatuisia kasvaimia 3 vuoden sisällä (pois lukien kliinisesti parantuvat esiasteet, kuten kohdunkaulan in situ -karsinooma ja basalisolukarsinooma);
19. Aktiiviset tai toistuvat autoimmuunisairaudet (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, systeminen lupus erythematosus, reumatoidi artriitti, vaskuliitti jne.) lukuun ottamatta kliinisesti vakaita autoimmuunisen kilpirauhasen tulehduksia;
20. Rokotushistoria 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta (elävät heikennetyt rokotteet/rekombinanttirokotteet) tai 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta (inaktivoituja rokotteita);
21. Aiempi immunoterapia, jossa on ollut irAE-asteikko ≥3;
22. Potilaat, joilla on aivorungon metastaaseja tai nopeasti eteneviä diffuusia aivokudoksen metastaaseja;
23. ne, jotka näyttävät kasvaimen vahvistusreunojen tunkeutuvan kammioiden seiniin kallon MRI:ssa tai postoperatiivisessa kammioviestinnässä;
24. aivotulehduksen, MS-taudin tai muun keskushermoston infektion historia;
25. aivojen hernioituminen;
26. vahvistettu alkoholi/huumeriippuvuus;
27. mielenterveysongelmat tai huono noudattavuus;
28. Raskaana olevat tai imettävät naiset;
29. Tutkijat uskovat, että muiden vakavien systemisten sairauksien tai muiden syiden vuoksi osallistujat eivät sovellu osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen.