Bezpečnost a účinnost arteriální infuze liposomálního paklitaxelu v kombinaci se systémovou terapií pro druhou linii léčby pokročilého karcinomu jater

Kritéria zařazení:

• 1. Ve věku 18 až 75 let (včetně), bez ohledu na pohlaví;
• 2. Diagnostikovaný hepatocelulární karcinom (HCC) pomocí histopatologie, cytologie nebo zobrazovacích metod;
• 3. HCC klasifikovaný jako stadium B/C podle BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) stagingového systému, nebo jako stadium IIb/IIIa/IIIb podle Klinických doporučení pro primární karcinom jater (vydání 2024) (vypracovaných Výborem pro doporučení Čínské společnosti klinické onkologie, 2024);
• 4. Child-Pugh klasifikace funkce jater ≤ 7 bodů v průběhu 7 dnů před podáním první dávky;
• 5. Progresivní onemocnění po předchozí první linii systémové antineoplastické terapie obsahující PD-1/PD-L1 monoklonální protilátku;
• 6. Alespoň jeden měřitelný léz na místě infuze jaterní tepny podle RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) verze 1.1 (nejdelší průměr léze ≥ 1 cm; léze, které nebyly předtím léčeny lokálně, nebo léze, které po lokální léčbě opětovně progresovaly);
• 7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status (PS) skóre: 0-1.
• 8. Kontrolovaná hypertenze, s krevním tlakem ≤ 150/90 mmHg a bez změn antihypertenzního režimu v průběhu jednoho týdne před screeningem;
• 9. Odhadovaná doba přežití delší než 3 měsíce;
• 10. Před randomizací jsou hlavní funkce orgánů/systémů v zásadě normální, splňující kritéria stanovená laboratorními testy.
• 11. Způsobilé osoby s reprodukčním potenciálem (muži i ženy) musí souhlasit s používáním spolehlivých antikoncepčních metod (hormonální antikoncepce, bariérové metody nebo abstinence) se svými partnery během studie a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce; ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test ze séra do 7 dnů před zařazením;
• 12. Účastníci musí být před studií informováni o studii a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• 1. Patologicky potvrzený fibrolamelární hepatocelulární karcinom (HCC), sarkomatoidní HCC, cholangiocelulární karcinom nebo kombinovaný hepatocelulární-cholangiocelulární karcinom;
• 2. Historie jaterní chirurgie a/nebo lokální léčby HCC do 4 týdnů před první dávkou;
• 3. Předchozí antineoplastická léčba lenvatinibem;
• 4. Užívání přípravků tradiční čínské medicíny (TCM) s uvedenou účinností proti HCC do 14 dnů před první dávkou; podání inhibitorů imunitních kontrolních bodů do 28 dnů před první dávkou.
• 5. Aktivní metastázy do mozku, leptomeningeální onemocnění nebo nekontrolovaná komprese míchy;
• 6. Nežádoucí účinky z předchozí antineoplastické léčby, které se nevyřešily na ≤ Stupeň 1 podle NCI-CTCAE verze 5.0 (kromě toxicit, jako je alopecie, které podle posouzení vyšetřovatele nepředstavují bezpečnostní rizika);
• 7. Kontraindikace k transkatetrové arteriální infuzní intervenční chirurgii; známé kontraindikace nebo závažné alergické reakce na jakoukoli složku lenvatinibu, PD-1/PD-L1 monoklonální protilátky, paclitaxelu nebo kationtových liposomů;
• 8. Malabsorpční syndrom nebo neschopnost užívat perorální léky z jiných důvodů;
• 9. Potřeba podání silných induktorů nebo silných inhibitorů CYP2C8 a CYP3A4 do 2 týdnů před první léčbou ve studii nebo během léčebného období;
• 10. Aktivní infekce do 2 týdnů před první dávkou; přítomnost periferní neuropatie II. stupně nebo vyššího (podle NCI-CTCAE verze 5.0);
• 11. Historie autoimunitního onemocnění, imunodeficience, jiných získaných nebo vrozených imunodeficitních onemocnění, nebo současné užívání imunosupresiv;
• 12. Neléčená aktivní hepatitida B.
• 13. Účastníci pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV-Ab) s hladinou HCV-RNA nad dolní hranicí detekčního rozmezí centrální laboratoře;
• 14. Účastníci s aktivní syfilis;
• 15. Historie minulé nebo současné jaterní encefalopatie;
• 16. Přítomnost ascitu detekovatelného fyzikálním vyšetřením, ascitu způsobujícího klinické příznaky, nebo ascitu vyžadujícího zvláštní management během screeningu. Nekontrolovaný pleurální výpotek nebo perikardiální výpotek během screeningu;
• 17. Aktivní gastrointestinální krvácení nebo zdokumentovaná historie gastrointestinálního krvácení do 6 měsíců před první dávkou; historie gastrointestinální perforace a/nebo píštěle, nebo historie gastrointestinální obstrukce do 6 měsíců před první dávkou;
• 18. Historie velké chirurgie do 4 týdnů před první dávkou (procedury jako centrální žilní katetrizace, aspirační biopsie jehlou a zavedení sondy pro výživu se nepovažují za velkou chirurgii);
• 19. Historie transplantace solidního orgánu nebo hematopoetických kmenových buněk;
• 20. Minulá nebo současná neinfekční pneumonie/intersticiální plicní onemocnění vyžadující systémovou léčbu glukokortikoidy;

• 21. Srdeční dysfunkce, včetně:

  1. Diagnóza syndromu dlouhého QT intervalu, nebo QTcF (korigovaný QT interval pomocí Fridericiova vzorce) ≥ 450 ms u mužů a ≥ 470 ms u žen během screeningu (během screeningu je povolena pouze jedna kontrola EKG, přičemž výsledek posledního EKG v screeningovém období je považován za konečný);
  2. Vyšší stupeň atrioventrikulárního bloku;
  3. Maligní arytmie špatně kontrolovaná medikací;
  4. Historie chronického srdečního selhání s NYHA (New York Heart Association) funkční třídou ≥ 3;
  5. Těžká chlopenní regurgitace nebo stenóza vyžadující léčbu;
  6. Akutní koronární syndrom nebo závažné onemocnění myokardu (včetně primární kardiomyopatie a dalších závažných onemocnění myokardu posouzených vyšetřovatelem) do 6 měsíců před screeningem; závažné onemocnění perikardu (včetně akutní perikarditidy, konstriktivní perikarditidy a dalších závažných onemocnění perikardu posouzených vyšetřovatelem) do 6 měsíců před screeningem;
  7. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50% podle echokardiografie;
• 22. Historie závažných neurologických nebo psychiatrických poruch (včetně epilepsie nebo demence), které ovlivňují dodržování studie;
• 23. Trombóza cév končetin s potenciálně závažnými důsledky zjištěná ultrazvukem během screeningu; nebo historie tromboembolických příhod do 12 měsíců před zařazením;
• 24. Účastníci se závažnou krvácivou tendencí, nebo historie závažných krvácivých příhod v průběhu posledních 6 měsíců (např. předchozí intrakraniální krvácení, gastrointestinální krvácení nebo purpura);
• 25. Močový protein ≥ 1 g/24 h. Účastníci s proteinurií > 1+ v moči podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní posouzení proteinurie;
• 26. Jiné stavy, které podle posouzení vyšetřovatele mohou potenciálně zvýšit riziko pro účastníka nebo ovlivnit výsledky studie.