Fáze 1/II klinické studie přípravku SYS6043 v léčbě pokročilých/metastatických solidních nádorů

Kritéria zařazení:

1. Věk 18 až 75 let včetně (na základě data podepsání informovaného souhlasu). Pro kohortu 2 a kohortu 10 jsou subjekty starší 75 let způsobilé k zařazení.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé/neresekovatelné nebo metastatické solidní nádory s recidivou nebo progresí onemocnění během nebo po standardní systémové terapii, intolerance k standardní terapii nebo nedostupnost standardní terapie.
3. Alespoň jeden extrakraniální měřitelný léze podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1). Pro účastníky s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC) pouze s kostními metastázami bude způsobilost k zařazení stanovena po diskusi a posouzení s lékařským monitorem sponzora případ od případu.
4. Očekávaná délka přežití účastníka je ≥ 3 měsíce.
5. ECOG performance status 0 nebo 1 bez zhoršení stavu zjištěného do 28 dnů před zařazením. Pro kohortu 2 a kohortu 10 jsou subjekty s ECOG performance status 2 způsobilé k zařazení.
6. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % zjištěná echokardiografií (ECHO) nebo radionuklidovou ventrikulografií (MUGA) do 28 dnů před zařazením.

7. Dostatečná funkce hlavních orgánů splňující následující požadavky do 7 dnů před zařazením:

   1. Hematologie (bez přijetí plné krve, transfuze červených krvinek nebo krevních destiček a bez podání hematopoetických stimulačních faktorů [G-CSF nebo GM-CSF], erytropoetinu [EPO] nebo trombopoetinu [TPO] pro cytoredukci do 7 dnů před odběrem vzorku): Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10⁹/l; Počet krevních destiček (PLT) ≥ 100×10⁹/l; Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/l.
   2. Biochemie krve: Sérový kreatinin ≤ 1,5×horní hranice normálu (ULN); Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5×ULN (pro účastníky s Gilbertovým syndromem může být zvýšena na 3×ULN); Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5×ULN (≤ 5,0×ULN pro účastníky s hepatocelulárním karcinomem nebo jaterními metastázami); Sérový albumin ≥ 30 g/l.
   3. Funkce koagulace: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5×ULN (pro účastníky bez antikoagulační terapie); pro účastníky s antikoagulační terapií musí být hodnoty v terapeutickém cílovém rozmezí se stabilní dávkou.
8. Toxické reakce způsobené jakoukoli předchozí terapií se zotavily na ≤ stupeň 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 nebo na výchozí hodnoty (s výjimkou alopecie, únavy, periferní neuropatie a dalších toxicit, které vyšetřovatel považuje za bezpečnostně nerizikové pro účastníka).
9. Dostatečná doba vymývání pro předchozí protinádorové terapie před prvním podáním studijního léku.
10. Ochota poskytnout dříve resekované nádorové vzorky nebo podstoupit čerstvou biopsii nádoru pro detekci hladin exprese B7-H3 a dalších biomarkerů (pokud neexistují kontraindikace).
11. Pro ženy v plodném věku musí být výsledek těhotenského testu v séru do 7 dnů před randomizací negativní. Muži a ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátních antikoncepčních opatření během studie a po dobu nejméně 7 měsíců po posledním podání studijního léku; během této doby nesmí ženy kojit, muži nesmí zmrazovat nebo darovat sperma a ženy nesmí darovat nebo odebírat oocyty pro osobní použití.
12. Plné pochopení této klinické studie a dobrovolné podepsání písemného informovaného souhlasu.
13. Pokročilé nebo metastatické solidní nádory s neúspěchem standardní systémové terapie.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí podání terapie cílené na B7-H3.
2. Předchozí podání irinotekanu, topotekanu, jakýchkoli jiných inhibitorů topoizomerázy I (včetně experimentálních inhibitorů TOP1) nebo protilátkových léčivých konjugátů inhibitorů topoizomerázy (např. trastuzumab deruxtecan). Toto kritérium platí pouze pro fázi I PK expanze a fázi II expanze kohorty.
3. Anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání (CHF) (New York Heart Association [NYHA] třída II-IV) nebo závažných srdečních arytmií vyžadujících léčbu.
4. Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris do 6 měsíců před zařazením.
5. Prodloužený korigovaný průměrný QT interval (QTcF) podle Fredericiova vzorce >470 milisekund (ms) na třech hodnoceních 12-svodového elektrokardiogramu (EKG) pro muže i ženy.
6. Neschopnost nebo neochota přerušit současné užívání léků známých prodlužujících QT interval.
7. Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (ILD)/neinfekční pneumonie vyžadující glukokortikoidní terapii, současné ILD/neinfekční pneumonie nebo podezření na takové onemocnění na zobrazovacích vyšetřeních během screeningu.
8. Anamnéza základního plicního onemocnění včetně, ale ne pouze, plicní embolie, těžkého astmatu, těžké chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), restriktivního plicního onemocnění a dalšího klinicky významného plicního postižení do 3 měsíců před zahájením studijní léčby nebo potřeba doplňkového kyslíku.
9. Jakékoli autoimunitní, pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění zahrnující plíce dokumentované nebo podezřelé během screeningu (např. revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom, sarkoidóza atd.).
10. Nekontrolovaná infekce vyžadující intravenózní antibiotika, antivirotika nebo antimykotika.
11. Známá infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV) nebo aktuálně aktivní infekce syfilis (tj. pozitivní protilátka Treponema pallidum [RPR nebo TRUST] nebo syfilis vyžadující systémovou terapii).
12. Účastníci s aktivní virovou hepatitidou (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a/nebo pozitivní protilátka proti jádru hepatitidy B [anti-HBc] s HBV DNA ≥1000 kopií/ml nebo 2000 IU/ml; pozitivní virus hepatitidy C [HCV] s HCV RNA nad dolní mezí kvantifikace [LLOQ] testu).
13. Kojící ženy (vyloučeny jsou i ženy ochotné dočasně přerušit kojení) nebo ženy s potvrzeným těhotenstvím těhotenským testem do 7 dnů před zařazením.
14. Přítomnost komprese míchy nebo klinicky aktivních metastáz mozku nebo mozkových plen. Účastníci s metastázami centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí, pokud: podstoupili předchozí terapii cílenou na CNS a měli radiologickou a neurologickou stabilitu po dobu nejméně 4 týdnů před první dávkou (tj. žádné nové nebo zvětšující se metastatické léze na zobrazovacích vyšetřeních, žádná potřeba kortikosteroidní terapie nebo udržování stabilní nebo snižující se dávky kortikosteroidů [ekvivalentní ≤10 mg/den prednisonu] a žádné příznaky); nebo mají neléčené asymptomatické metastázy CNS, které vyšetřovatel posoudí jako nevyžadující okamžitou léčbu.
15. Anamnéza více primárních maligních novotvarů do 3 let před zařazením, s výjimkou: adekvátně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže (např. resekovaný bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže); in situ onemocnění léčeného s kurativním záměrem (např. karcinom děložního čípku nebo prsu in situ); a dalších solidních nádorů léčených s kurativním záměrem (např. povrchový karcinom močového měchýře).
16. Anamnéza zneužívání návykových látek nebo jakýkoli jiný zdravotní stav, který vyšetřovatel považuje za zvyšující bezpečnostní riziko pro účastníka nebo narušující účast nebo hodnocení účastníka v klinické studii.
17. Podání silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 do 14 dnů před první dávkou studijního léku nebo potřeba pokračujícího užívání takových léků během studie.
18. Známá přecitlivělost na účinnou látku nebo pomocné látky studijního léku.
19. Přítomnost pleurálního, perikardiálního nebo peritoneálního výpotku s klinickými příznaky nebo vyžadujícího opakovanou drenáž.
20. Jakýkoli jiný důvod, pro který vyšetřovatel považuje účastníka za nevhodného pro zařazení do studie.