Фаза 1/II клинического исследования SYS6043 в лечении распространенных/метастатических солидных опухолей

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 75 лет включительно (на дату подписания информированного согласия). Для Когорты 2 и Когорты 10 субъекты старше 75 лет имеют право на включение.
2. Гистологически или цитологически подтвержденные распространенные/неоперабельные или метастатические солидные опухоли с рецидивом или прогрессированием заболевания во время или после стандартной системной терапии, непереносимостью стандартной терапии или отсутствием доступной стандартной терапии.
3. По крайней мере одно внемозговое измеримое поражение согласно Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST v1.1). Для участников с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) только с костными метастазами право на включение будет определяться после обсуждения и оценки с медицинским монитором спонсора в индивидуальном порядке.
4. Ожидаемая выживаемость участника ≥ 3 месяцев.
5. Общий статус по шкале ECOG 0 или 1 без ухудшения состояния, выявленного в течение 28 дней до включения. Для Когорты 2 и Когорты 10 субъекты с общим статусом по шкале ECOG 2 имеют право на включение.
6. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%, оцененная с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) или радионуклидной вентрикулографии (MUGA) в течение 28 дней до включения.

7. Адекватная функция основных органов, отвечающая следующим требованиям в течение 7 дней до включения:

   1. Гематология (без получения цельной крови, трансфузии эритроцитов или тромбоцитов и без введения гемопоэтических стимулирующих факторов [G-CSF или GM-CSF], эритропоэтина [ЭПО] или тромбопоэтина [ТПО] для циторедукции в течение 7 дней до сбора образца): Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×10⁹/л; Количество тромбоцитов (Тр) ≥ 100×10⁹/л; Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л.
   2. Биохимия крови: Сывороточный креатинин ≤ 1,5×верхнего предела нормы (ВПН); Общий билирубин сыворотки (ОБС) ≤ 1,5×ВПН (может быть увеличен до 3×ВПН для участников с синдромом Жильбера); Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5×ВПН (≤ 5,0×ВПН для участников с гепатоцеллюлярной карциномой или метастазами в печень); Сывороточный альбумин ≥ 30 г/л.
   3. Функция свертывания: Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5×ВПН (для участников, не получающих антикоагулянтную терапию); для участников, получающих антикоагулянтную терапию, показатели должны быть в пределах целевого терапевтического диапазона со стабильной дозировкой.
8. Токсические реакции, вызванные любой предшествующей терапией, восстановились до ≤ 1 степени по Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) v5.0 или исходного уровня (за исключением алопеции, усталости, периферической нейропатии и других токсичностей, которые, по мнению исследователя, не представляют угрозы безопасности для участника).
9. Достаточный период вымывания для предшествующих противоопухолевых терапий до первого введения исследуемого препарата.
10. Согласие предоставить ранее резецированные опухолевые образцы или пройти свежую опухолевую биопсию для определения уровня экспрессии B7-H3 и других биомаркеров (при отсутствии противопоказаний).
11. Для женщин детородного потенциала результат теста на беременность в сыворотке в течение 7 дней до рандомизации должен быть отрицательным. Мужчины и женщины репродуктивного потенциала должны согласиться применять адекватные контрацептивные меры в течение периода исследования и по крайней мере 7 месяцев после последнего введения исследуемого препарата; в течение этого периода женщины не должны кормить грудью, мужчины не должны замораживать или сдавать сперму, а женщины не должны сдавать или извлекать ооциты для личного использования.
12. Полное понимание данного клинического исследования и добровольное подписание письменного информированного согласия.
13. Распространенные или метастатические солидные опухоли с неудачей стандартной системной терапии.

Критерии исключения:

1. Предшествующее получение терапии, направленной на B7-H3.
2. Предшествующее получение иринотекана, топотекана, любых других ингибиторов топоизомеразы I (включая исследуемые ингибиторы TOP1) или конъюгатов антител с ингибиторами топоизомеразы (например, трастузумаб дерукстекан). Этот критерий применяется только к этапам расширения фазы I PK и расширения когорты фазы II.
3. Анамнез симптоматической застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (класс II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) или тяжелых сердечных аритмий, требующих лечения.
4. Анамнез инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев до включения.
5. Удлиненный скорректированный средний интервал QT (QTcF) по формуле Фредеричи >470 миллисекунд (мс) на трех оценках 12-канальной электрокардиограммы (ЭКГ) для участников обоих полов.
6. Невозможность или нежелание прекратить прием сопутствующих лекарств, известных как удлиняющие интервал QT.
7. Анамнез интерстициального заболевания легких (ИЗЛ)/неинфекционной пневмонии, требующей терапии глюкокортикоидами, текущее ИЗЛ/неинфекционная пневмония или подозрение на такое заболевание при визуализации во время скрининга.
8. Анамнез основного заболевания легких, включая, но не ограничиваясь, тромбоэмболией легочной артерии, тяжелой астмой, тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), рестриктивным заболеванием легких и другим клинически значимым нарушением функции легких в течение 3 месяцев до начала исследования, или потребность в дополнительном кислороде.
9. Любое аутоиммунное, соединительнотканное или воспалительное заболевание, затрагивающее легкие, документированное или подозреваемое во время скрининга (например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, саркоидоз и т.д.).
10. Неконтролируемая инфекция, требующая внутривенных антибиотиков, противовирусных или противогрибковых средств.
11. Известная ВИЧ-инфекция или текущий активный сифилис (т.е. положительные антитела к Treponema pallidum [RPR или TRUST] или сифилис, требующий системной терапии).
12. Участники с активным вирусным гепатитом (положительный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] и/или положительные антитела к ядерному антигену гепатита B [anti-HBc] с ДНК HBV ≥1000 копий/мл или 2000 МЕ/мл; положительный вирус гепатита C [HCV] с РНК HCV выше нижнего предела количественного определения [НПК] теста).
13. Кормящие женщины (женщины, желающие временно прекратить грудное вскармливание, также исключаются) или женщины с подтвержденной беременностью по тесту в течение 7 дней до включения.
14. Наличие компрессии спинного мозга или клинически активных метастазов в головной мозг или мозговые оболочки. Участники с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) имеют право на участие, если: они получали предшествующую терапию, направленную на ЦНС, и имели рентгенологическую и неврологическую стабильность в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы (т.е. отсутствие новых или увеличивающихся метастатических поражений на визуализации, отсутствие необходимости в терапии кортикостероидами или поддержание стабильной или снижающейся дозы кортикостероидов [эквивалентно ≤10 мг/день преднизона] и отсутствие симптомов); или у них есть нелеченные бессимптомные метастазы в ЦНС, которые, по оценке исследователя, не требуют немедленного лечения.
15. Анамнез множественных первичных злокачественных новообразований в течение 3 лет до включения, за исключением: адекватно резецированного немеланомного рака кожи (например, резецированного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи); заболевания in situ, леченного с целью излечения (например, карциномы in situ шейки матки или молочной железы); и других солидных опухолей, леченных с целью излечения (например, поверхностного рака мочевого пузыря).
16. Анамнез злоупотребления психоактивными веществами или любое другое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск безопасности для участника или помешать участию участника или оценке в клиническом исследовании.
17. Получение сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата или необходимость продолжения приема таких препаратов в течение периода исследования.
18. Известная гиперчувствительность к активному ингредиенту или вспомогательным веществам исследуемого препарата.
19. Наличие плеврального, перикардиального или перитонеального выпота с клиническими симптомами или требующего повторного дренирования.
20. Любая другая причина, по которой исследователь считает участника неподходящим для включения в исследование.