Fáze 1 studie přípravku AIR-001 u dospělých s deficitem alfa-1-antitrypsinu (AATD) (RepAIR1)

Kritéria pro zařazení:

1. Mužští nebo ženští účastníci >18 let a <75 let v době podepsání informovaného souhlasu
2. Celkové hladiny AAT v séru < 11 µM (57 mg/dL)
3. Genotyp Pi*ZZ potvrzený sekvenováním DNA v genu SERPINA1 bez známých souběžných nulových variant SERPINA1
4. Spirometrie: Vynucený výdechový objem za 1 sekundu (FEV1) ≥ 40 % predikované hodnoty
5. Nekuřák, včetně vaping, po dobu alespoň 6 měsíců před screeningem
6. Index tělesné hmotnosti mezi 18–33,0 kg/m²
7. Tělesná hmotnost ≥ 45 kg a ≤ 110 kg
8. Ochotný a schopný poskytnout písemný informovaný souhlas před zahájením jakéhokoli studijního postupu účastníkem
9. Negativní beta lidský choriový gonadotropin (β-hCG) při zápisu pouze u žen s reprodukčním potenciálem (WOCBP).
10. Účastníci, kteří jsou buď WOCBP, nebo mužští účastníci heterosexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce od screeningové návštěvy až do alespoň 4 týdnů po poslední dávce zkoumaného léčivého přípravku (IMP).
11. Ochotný a schopný dodržovat plán studie, všechny studijní postupy a další požadavky

Kritéria pro vyloučení:

1. Ženské účastnice, které kojí nebo laktují
2. Účastník obdržel augmentační terapii AAT do 30 dnů před screeningovou návštěvou nebo plánuje obdržet augmentační terapii AAT kdykoli během účasti ve studii.
3. Známá nebo podezření na alergii nebo intoleranci na AIR-001 nebo jeho složky
4. Akutní infekce dýchacích cest nebo klinicky diagnostikovaná exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), která vyžadovala antibiotickou léčbu a/nebo systémové kortikosteroidy do 8 týdnů před podáním dávky.
5. Pozitivní screeningový test na COVID-19 a/nebo chřipku.
6. Plícnní onemocnění vyžadující použití kontinuálních perorálních kortikosteroidů, kontinuální doplňkový kyslík, denní ventilační podporu nebo jakýkoli účastník na čekací listině pro transplantaci plic.
7. Skóre jaterní fibrózy > 10 kPa definované screeningovou jaterní elastografií, historická jaterní biopsie ukazující ≥ F3 fibrózu (METAVIR nebo srovnatelný hodnotící systém) nebo stanovená diagnóza jaterní cirhózy.

8. Jakákoli z následujících screeningových laboratorních abnormalit:

   1. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) nebo gama-glutamyltransferáza (GGT) > 3 × horní hranice normálu (ULN)
   2. Celkový bilirubin > ULN (poznámka: pro účastníky s dokumentovaným Gilbertovým syndromem a přímým bilirubinem ≤ ULN je kritérium vyloučení, pokud je celkový bilirubin > 2,5 mg/dL)
   3. INR > ULN (pro účastníky užívající stabilní dávky antikoagulancií je kritérium vyloučení INR > 3,0)
   4. Počet trombocytů ≤ 150 k/µL
   5. Odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (eGFR) ≤ 60 mL/min/1,73m² podle rovnice Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD EPI)
   6. Poměr albuminu ke kreatininu v moči > 300 mg/g
   7. Poměr bílkovin ke kreatininu v moči > 500 mg/g
9. Prodloužený QT interval na elektrokardiogramu (EKG), definovaný jako QTcF ≥ 450 ms (muži) nebo ≥ 470 ms (ženy)
10. Nálezy na EKG při screeningu, které znesnadňují přesné měření QT intervalu.
11. Anamnéza městnavého srdečního selhání, závažných srdečních arytmií vyžadujících antiarytmika nebo nevysvětlitelných ztrát vědomí nebo mdlob s podezřením na srdeční původ
12. Pozitivní screeningový test nebo známá chronická infekce hepatitidou B, hepatitidou C nebo HIV.
13. Známá anamnéza koagulopatie nebo krvácivé diatézy
14. Anamnéza nebo intolerance k subkutánní (SC) injekci včetně relevantních dermatologických stavů ovlivňujících standardní místa vpichu
15. Anamnéza nebo přítomnost jakéhokoli zdravotního stavu, behaviorální nebo psychiatrické poruchy, nebo plánovaného chirurgického zákroku nebo chirurgické anamnézy, které mohou interferovat s účastí ve studii nebo interpretací výsledků studie, a/nebo vystavit účastníka významnému riziku (dle názoru vyšetřovatele), pokud se studie zúčastní.
16. Anamnéza jakéhokoli zákroku na redukci objemu plic do 6 měsíců před screeningem.
17. Laboratorní hodnota(y) mimo referenční rozmezí laboratoře, které jsou považovány za klinicky významné a mohou ovlivnit bezpečnost, účinnost, PK nebo PD hodnocení nebo interpretaci vyšetřovatelem při screeningu
18. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog v posledních třech měsících, potvrzená lékařskou anamnézou nebo průměrnou týdenní konzumací alkoholu >14 nápojů/týden (jeden nápoj odpovídá 12 oz [355 mL] piva, 5 oz [150 mL] vína, 1,5 oz [45 mL] destilátů) nebo pozitivní screening na drogy zneužívání (amfetaminy, barbituráty, benzodiazepiny, kokain, opiáty nebo kanabinoidy), pokud nejsou součástí předepsaného léčebného režimu
19. Současná nebo předchozí účast v jakékoli jiné klinické studii, kde účastník obdržel dávku IMP do 3 měsíců nebo 5 poločasů IMP, podle toho, co je delší, před screeningovou návštěvou
20. Jakákoli předchozí genová substituční nebo DNA-editovací terapie
21. Jakékoli předchozí použití RNA-based terapeutika (kromě AIR-001 nebo RNA-based vakcín) do 6 měsíců před screeningovou návštěvou nebo kdykoli, pokud bylo ukončeno z důvodu nežádoucího účinky související s léčivem.
22. Použití jakéhokoli nového předpisu, vakcíny, bylinného přípravku, volně prodejného léku nebo doplňku, nebo změny v chronických terapiích do 28 dnů před podáním dávky, pokud nejsou schváleny lékařským monitorovatelem studie.